三維后裝腔內治療在宮頸癌晚期治療中的進展

唐 堯綜述，戴曉波審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，據相關統計報道，全球每年約有宮頸癌新發病例50萬左右，占所有新發惡性腫瘤病例的5%。在我國每年約有13.3萬的宮頸癌新發病例，為女性生殖系統惡性腫瘤之首。對于局部晚期宮頸癌，放療是其重要的治療手段，體外照射加腔內后裝治療是其經典治療模式，隨著調強放療技術和圖像引導的三維后裝技術的發展，尤其是當前已經進入圖像引導的自適應近距離放療時代，晚期宮頸癌放療的療效得到了更大的提高。現將近幾年來三維后裝治療技術在宮頸癌晚期治療中的研究進展綜述如下。

1 現代影像技術引導的三維后裝治療

從1903年MARGARET CLEAVES用鐳治療宮頸癌到1953年HENSCHKE應用放射性粒子植入腫瘤，并引入后裝治療概念至今，后裝技術經歷了低劑量率到高劑量率的宮頸癌二維腔內治療、二維腔內后裝治療到三維腔內后裝治療[1]。20世紀初以來，國外逐步將CT/MRI/PET?CT等三維成像技術應用于宮頸癌的后裝治療中。腫瘤作為高代謝活性的組織，其代謝顯像常常會早于其形態和解剖的變化，所以PET?CT能夠比CT得到更早、更準確的腫瘤病灶情況及與正常組織之間關系的信息，這對于臨床治療方案如靶區勾畫、劑量分布及施源器位置的評估均具有價值[2]。NAM等[3]在2012年對12例宮頸癌患者進行FDG?PET/CT引導后裝腔內放療（ICBT），以傳統的A點中心劑量400 cGy為比較，PET/CT引導的計劃其CTV D95從323 cGy提高到399 cGy，且差異有統計學意義（P=0.01），而危及器官的劑量沒有增加。他們在2016年又回顧性分析了87例接受過外照射的宮頸癌患者，對其首次行后裝治療前制定以FDG?PET/CT為基礎的后裝放療計劃，其3年總生存率（OS）、進展生存期（PFS）、局部控制率（LC）分別為84.7%、72.1%、89.2%，而對于腫瘤小于或等于4 cm的患者其LC達到了100.0%，對于腫瘤直徑大于4 cm且小于或等于6 cm，其LC為91.1%，而對于超過6 cm的腫瘤，患者的 LC 為 70.5%[2?3]。可見 FDG?FET/CT 引導下的三維后裝治療計劃具有相當大的臨床意義，但因其成本花費高，操作要求較高，目前僅國外部分治療中心有開展。

KRISHNATRY等[4]選取17例未經治療過的ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者，在進行ICBT時均分別使用MRI、CT圖像勾畫靶區，制定計劃進行比較，最后得出，CT圖像下對腫瘤的大小、寬度存在過度的估計（P＜0.05），但在高危CTV、中危CTV的V100，D90和D100中均無統計學意義（P＞0.05），在單位劑量下危及器官（OAR）的體積及劑量接近。朱永剛等[5]選取13例ⅡA2～ⅢB期宮頸癌根治性放療患者，對其MRI與CT圖像三維近距離放療靶區勾畫的差異進行了比較，MRI與CT相比，高危CTV的寬度、體積更小（P=0.002），中危CTV的寬度、厚度、體積也小（P=0.000）。MRI較 CT 的高危、中危CTV 的 D90均增高（P=0.013），而膀胱、直腸 D2cm3均降低（P=0.011、0.000）。可見應用CT在靶區勾畫時會出現過度評估靶區寬度，在正常組織的劑量上較MRI更高。2005年歐洲婦科腫瘤治療協會提出了宮頸癌三維后裝治療以MRI圖像為基礎的建議案，即每次治療均應行MRI掃描。因MRI優勢明顯，目前宮頸癌腔內放療使用MRI進行掃描仍是“金標準”，但其定位時間長，費用高昂，需要特殊施源器，且患者在施源器插入后很難在長時間的定位掃描中保持體位，因此尚難廣泛開展[6]。我國各大醫院及放療中心目前多配備CT定位機，NESVACIL等[7]研究得出在首次腔內治療時使用MRI定位，指導之后的CT定位靶區勾畫，可得到與MRI定位相似的劑量學結果。

綜上所述，CT很難確切區分腫瘤大小、形狀，且不能很精確勾勒出宮頸癌的上界，但其與傳統的二維后裝相比顯著提高了靶區覆蓋率及適形度，未明顯增加OAR劑量，與MRI圖像為基礎的后裝治療相比可以縮短定位及操作時間，費用相對低廉，更易于臨床推廣，建議至少使用MRI進行首次治療定位或首次腔內治療前行MRI檢查，將CT及MRI圖像進行融合后再以此為基礎勾畫靶區[8?9]。

2 施源器的優化發展

傳統腔內后裝治療主要有斯德哥爾摩法、巴黎法、曼徹斯特法三大系統，多年來無實質性變化，隨著三維后裝近年來的發展，出現了幾種新型施源器。當前國內大多采用三管式后裝施源器，其結構與傳統腔內照射方法相似，由宮腔施源器和陰道施源器組成，宮腔管置于子宮腔內，陰道施源器置于兩側陰道穹隆。通過調整3個源駐留點時間而獲得宮頸劑量高、宮腔劑量低、正扁梨形分布的等劑量曲線[1]。經過不斷地研究改進，目前臨床多采用“陰道卵形兩半球＋宮腔管”三通道施源器。雷呈志等[10]等選取15例行三維腔內治療的中晚期宮頸癌患者數據，發現三通道組可滿足直腸（D2 cc≤500 cGy）、膀胱（D2 cc≤500 cGy）和乙狀結腸（D2 cc≤500 cGy）計劃限量，單通道組膀胱和乙狀結腸D2 cc受量分別為大于和部分大于計劃限量。單通道組膀胱和乙狀結腸D2 cc受量均高于三通道組（P＜0.05）。宮頸癌三維腔內放療中“陰道卵形兩半球＋宮腔管”三通道施源器比宮腔管單通道可有效降低膀胱和乙狀結腸受量，有利于計劃優化和劑量實施。吳敬波等[11]開發了一種單管式宮頸癌后裝施源器，對傳統的單一宮腔管采用橢圓形的屏蔽管方式，直接降低直腸、膀胱劑量。經模體試驗證實能獲得與三管施源器相似的正扁梨形劑量分布，其初步臨床實驗也表明具備一定的臨床使用價值[11]。李慧靈等[12]用宮腔管和柱狀體施源器治療38例侵犯中下段陰道的宮頸癌患者得出其完全有效率（CR）和部分有效率（PR）分別為 92.11%（35/38）和100.00%（38/38）[11]。可見目前普遍采用三通道施源器，醫務工作者在工作中根據實際需要仍在不斷改進和創新。

在治療過程中放置施源器時，由于宮頸癌行腔內后裝放療（ICBT）患者多是中晚期，宮頸外口多已嚴重變形，加上癌組織脆弱，觸之易出血，且尚有部分患者有子宮位置異常和子宮發育異常，導致施源器不能直接、準確地進入子宮腔底部，需反復操作給醫生帶來實施難度，同時給患者帶來痛苦，甚至造成子宮穿孔。建議可于超聲引導下進行施源器的置放，減少操作的危險性，提高成功率[13?14]。

3 放射源的選擇對比

ICBT選擇放射源主要考慮半衰期長短、射線類型、核素豐度、原子序列等因素。鐳226以其半衰期長（1590年）、劑量恒定曾作為腔內放療源達半個多世紀后相繼被鈷 60（Co?60）、銫 137（Cs?137）、锎 252（Cf?252）和銥192（Ir?192）取代。由于低劑量率后裝治療時間長、輻射強，發展為高劑量率射線治療宮頸癌，主要有Co?60、Ir?192。PALMER 等[15]分別設置 Co?60 及 Ir?192 對照組，研究得出3.3%的Co?60組患者較Ir?192組的直腸D2cc升高，而二者在HR?CTV及其他OAR劑量上比較，差異無統計學意義。STROHMAIER等[16]比較了Co?60和Ir?192，認為二者在臨床治療中無明顯的優劣之分，但Co?60半衰期更長，在發展中國家的疾病治療中發展潛力更大。NTEKIM等[17]提出Co?60引起嚴重的胃腸道及泌尿系統毒性的概率較低，與Ir?192相當。KOWALIK 等[18]研究得出 Co?60 及 Ir?192 在宮頸癌腔內治療中，二者OAR劑量、A點劑量等均無明顯差異。因Co?60能量較高，防護困難，目前國際國內多采用易于防護、半衰期短（74 d）的Ir?192為放射源。但在發展中國家及部分落后地區，治療效果相當且半衰期較長（5.3年）的 Co?60仍是更經濟的選擇。Cf?252衰變發射中子及γ射線可用于臨床，1975年就曾用快中子治療晚期宮頸癌[1]，1998年我國制造出世界第1臺工業化Cf?252中子后裝治療機（中子刀），隨后第三軍醫大學大坪醫院開始引用中子刀進行宮頸腫瘤治療，取得較好的療效。目前國內部分醫院也在陸續使用，ZHAO等[19]研究得出Cf?252中子刀聯合外照射治療Ⅲ期宮頸癌患者，97.3%的患者可達到短期內的完全緩解，其3年OS為85%。布潔等[20]發現Cf?252中子刀治療對于宮頸腺癌、直徑大于或等于4 cm的宮頸腫瘤及宮旁浸潤較輕且浸潤位置靠近中子源病變的治療具有優勢。ULINSKAS等[21]選取460例ⅢB期患者，分別行Co?60和Cf?252為放射源的后裝治療，并長期隨訪，得出Cf?252可提高患者的OS及無病生存率（DFS），但在遠期并發癥上無明顯差異。瑪依努爾等[22]將110例ⅡB～ⅣA期的宮頸鱗癌患者分為2組，分別行Cf?252中子腔內后裝加盆腔外照射及Ir?192腔內后裝加盆腔外照射治療，結果發現cf?252與傳統的Ir?192同樣能夠消減腫瘤，二者的總體有效率無明顯差異。但是cf?252能夠更快地消瘤，控制局部的病灶，且不良反應發生率較低。但目前因為中子刀腔內后裝治療宮頸癌的放射生物學及放射物理學尚不成熟，也缺乏腔內后裝治療和體外照射配套銜接的理論指導和實踐經驗，中子刀在國內尚未廣泛開展，但其對于晚期宮頸癌尤其宮頸癌復發后的治療是一個重要的研究方向，隨著臨床治療的深入和技術的成熟，中子刀后裝技術的作用會得到更大發揮[19?20，23]。

4 三維后裝聯合組織間插植

宮頸癌晚期患者外照射結束后，會根據腫瘤的大小、位置、形態、消退情況進行臨床評估及近距離放療，當單純的ICBT處方劑量難以充分覆蓋HR?CTV時，需考慮腔內近距離放療聯合組織間的插植治療技術（IC/IS?BT）的應用。這也是近年來的一個研究熱點。

張寧等[24]分析得出，IC/IS?BT的適應證為腫瘤體積大、外照射后消退不佳；腫瘤體積小但位置偏心，腫瘤位置遠離宮腔管解剖腔隙；腫瘤形態不規則；單純ICBT覆蓋不完全；靶區與OAR相對位置不佳；宮旁、尿道旁受侵；宮頸癌放療后復發。對于此類腫瘤，ICBT對稱分布的劑量曲線無法完全覆蓋靶區，無法評估靶區根治劑量。而單純的ISBT則存在出現宮旁組織劑量高，而宮頸中心部分劑量不足的缺陷[24?25]。三維影像技術的發展讓二者的聯合更加順利，CT、MRI的引入極大地提高了空間分辨率，有助于確定腫瘤的位置大小、與周圍組織的關系、宮旁浸潤的程度，指導插植針數量及深度的預判。而在插植后，MRI的掃描圖像仍是IC/IS?BT治療靶區勾畫的“金標準”[24，26]。2001 年，KUIPERS 等[27]首次將CT引導下的ICBT與組織間插植治療技術聯合用于治療宮旁浸潤廣的晚期宮頸癌患者。YOSHIDA等[25]認為，ICBT適用于HR?CTV體積小于4 cm×3 cm×3 cm時，而當HR?CTV體積超過這個閾值時，腔內近距離放療聯合組織間的插植治療會是更好的選擇。FOKDAL等[28]經過對比發現，IC/IS?BT相比較單純的ICBT顯著提高了 HR?CTV D90及 HR?CTV D100，ICBT 從（83±14）Gy提升至（92±13）Gy，明顯提高了靶區的劑量，同時還可降低小腸、乙狀結腸受量。MURAKAMI等[29]研究中接受單純ICBT的局部晚期宮頸癌患者的3年LC為91.7%；MESKO等[26]的報道中單純ISBT治療局部晚期宮頸癌的2年LC為90%，而DIMOPOULOS等[30]利用IC/IS?BT治療22例ⅡB期及ⅢB期宮頸癌患者，隨訪2年LC 達 95%。FOKDAL 等[28]的研究中當 HR?CTV＞30 cm3時，IC/IS?BT與單純的ICBT組相比可將3年LC提高10%，5年LC提高7%。綜上，對于局部晚期宮頸癌患者采用IC/IS?BT相較單純的近距離放療有明顯的劑量學優勢，可以提高患者LC及生存率，值得推廣。

5 小 結

ICBT在晚期宮頸癌治療中的地位是毋庸置疑的，而隨著影像技術的不斷發展，依據腫瘤形狀大小及正常組織解剖結構進行的三維圖像引導下三維后裝的發展應用，進一步提高了腫瘤的LC及患者遠期生存率。研究學者應該致力于發展尋找開發治療過程更簡便、治療痛苦更輕微的施源器，發現更穩定、便利、經濟的放射源，積極發展各種新技術，在提高治療效果的同時，更好地保護患者的正常組織，減少近期及遠期并發癥，降低腫瘤復發概率。

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