干細胞治療狼瘡腎炎及銀屑病的現狀和前景*

劉毅 熊安吉

(四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都610041)

自身免疫性疾病種類繁多，雖然發病機制都存在有不同程度的免疫異常，但是具體參與的免疫類型或者免疫細胞卻不盡相同，這就導致其臨床表現千變萬化，異質性明顯。而目前治療自身免疫性疾病的主要藥物還是以激素和免疫抑制劑為主，副作用大，并且無法根治，病情反復。近年來，由于干細胞治療的優勢明顯，如安全、治療材料來源充足、治療疾病范圍廣闊等，因此國內外干細胞治療發展迅速，干細胞在特定的環境下，可以分化為特定的細胞，去修復不可再生的死亡和受損傷的細胞，達到治療疾病的效果。狼瘡腎炎和銀屑病是由于免疫紊亂導致的組織細胞損傷，干細胞不僅可以修復損傷的細胞，還可以對發病機制的免疫紊亂進行干預，銀屑病更是存在表皮干細胞明顯異常，因此干細胞移植治療狼瘡腎炎和銀屑病優勢明顯。截止目前，國內外尚無干細胞產品上市用于自身免疫性疾病，但是關于干細胞治療狼瘡腎炎和銀屑病的臨床研究和個案報道廣泛，且療效穩定。因此，本文就干細胞產品治療狼瘡腎炎及銀屑病的現狀和前景做一述評。

1 干細胞治療狼瘡腎炎

系統性紅斑狼瘡患者中有60%的患者都有腎臟受累，系統性紅斑狼瘡患者一旦并發狼瘡腎炎，死亡率明顯增加[1]。目前糖皮質激素和免疫抑制劑仍然是狼瘡腎炎患者的主要治療藥物[2]，但是仍然有20%的狼瘡腎炎患者對糖皮質激素和免疫抑制劑均無效果[3]，長期使用免疫抑制劑毒副作用明顯，比如卵巢功能衰竭、繼發感染和繼發惡性腫瘤等[4]。異體干細胞移植治療狼瘡腎炎因其毒副作用小而發展迅速。干細胞移植治療狼瘡腎炎的原理是什么呢？有研究顯示，在小鼠狼瘡腎炎模型，胚胎間充質干細胞可以減少狼瘡腎炎引起的蛋白尿滲漏，減輕淋巴細胞浸潤和炎癥[5]。間充質干細胞可以抑制B淋巴細胞增生和分化為漿細胞[6]，在狼瘡腎炎動物模型中，間充質干細胞可以減少漿細胞在腎臟的浸潤[7]，人骨髓間充質干細胞移植還可以減少狼瘡腎炎模型小鼠的補體C3沉積[8]。在急性腎損傷動物模型，間充質干細胞移植會主動歸巢到腎臟受損的腎小球并附著于小葉周圍毛細血管，分化并替代受損和死亡的細胞[9]。除此之外，間充質干細胞還能抑制炎性因子的生成，如IFN-γ、IL-2、 TNF-a、IL-6、IL-1b、 IL-12等[6, 10]，這些炎癥因子在系統性紅斑狼瘡的發生和發展中都起到較為重要的作用。有個案報道，25歲年輕女性系統性紅斑狼瘡患者出現狼瘡危象，并且對傳統的激素和免疫抑制劑幾乎無效，然而此時給患者輸入干細胞治療后，患者臨床癥狀得到緩解，狼瘡腎炎減輕，3年后的隨訪顯示，24h蛋白尿明顯下降，補體C3增高[11]。

目前國內外尚無干細胞產品被批準用于治療狼瘡腎炎，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院和大連醫科大學附屬第一醫院已經開展了干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究，注冊登記并公開在美國國立衛生研究院臨床研究網上，其臨床研究結果將為干細胞產品上市治療狼瘡腎炎提供非常重要的依據。

2 干細胞治療銀屑病

銀屑病是一種損壞皮膚的自身免疫性疾病，此病不僅損害患者健康，還嚴重影響患者社交、工作和生活。目前銀屑病的治療手段有限，治療效果也不滿意[12]。銀屑病患者往往存在自殺的想法或嘗試自殺和自殺[13]。截止目前，尚無干細胞產品上市用于治療銀屑病，但干細胞產品用于銀屑病的個案報道和臨床研究非常廣泛，且安全性和治療效果可靠[14-16]，因而銀屑病最有望成為下一個干細胞產品上市治療的疾病。基本的原因就在于，銀屑病不僅存在細胞組織不可逆損傷和免疫異常，還存在表皮干細胞的嚴重異常。因此干細胞移植有望能從根本上去治療銀屑病而達到滿意的治療效果。銀屑病患者皮膚病變斑塊中的表皮間充質干細胞和健康人皮膚表皮間充質干細胞分泌的細胞因子完全不同。銀屑病患者表皮間充質干細胞分泌異常的細胞因子，會刺激皮膚角質細胞的增生并抑制角質細胞凋亡[17]，這正是銀屑病發病的重要機制之一。銀屑病患者表皮干細胞的表面抗原和正常健康人表皮干細胞的表面抗原相比較，出現了明顯改變。雖然都表達CD29、CD44、CD73、CD90 和 CD105，但是銀屑病患者表皮干細胞CD34、 CD45 和 HLA-DR抗原的表達卻明顯減少[17]。不僅如此，正常的表皮間充質干細胞有免疫調節作用，但是銀屑病異常的表皮間充質干細胞卻完全喪失了免疫抑制作用[18]。所以，銀屑病非常頑固的臨床表現和對藥物療效極差的根源就在于，表皮干細胞作為修復受損和死亡組織細胞的最后一道防線都是異常的。臨床研究顯示，給予銀屑病患者骨髓間充質干細胞移植治療，患者的臨床癥狀得到明顯改善[19- 20]，Ohashi K等人也報道了1例54歲男性具有長達10年病程的銀屑病患者，給予骨髓間充質干細胞移植治療后，在此后的8個月隨訪中，病情持續緩解，效果明顯[15]。因此，結合目前干細胞治療銀屑病的臨床實驗結果來看，嘗試干細胞治療銀屑病，至少在理論上來講，是非常值得去嘗試的。

韓國天主教大學圣瑪麗醫院和中國軍事醫學科學院附屬醫院已經開展了間充質干細胞治療銀屑病的臨床研究，注冊登記并公開在美國國立衛生研究院臨床研究網上。緊接著，中南大學湘雅醫院和北京大學第三醫院也相繼開展了間充質干細胞治療銀屑病的臨床研究，相信在不久的將來，干細胞產品有望為銀屑病患者帶來希望。

3 小結和展望

干細胞治療應用于自身免疫性疾病的優勢就在于其不僅可以替代和修復損傷或死亡的細胞組織，還可以在免疫紊亂的發病環節進行干預。對于銀屑病這種存在表皮干細胞異常的自身免疫性疾病來說，干細胞移植治療更是可以從發病的根本環節去治療疾病，治療效果理論上是很可觀的。但是干細胞治療銀屑病和狼瘡腎炎的有效性和安全性還需要大規模、多中心的臨床研究來最后證實。無論如何，在目前并沒有干細胞產品上市治療自身免疫性疾病的情況下，狼瘡腎炎和銀屑病有望成為自身免疫性疾病的代表去嘗試干細胞治療，進而揭開干細胞治療自身免疫性疾病的序幕，對于狼瘡腎炎和銀屑病患者以及廣大風濕免疫科的醫務人員來說，都是非常值得期待的。