抗精神病藥物引起高泌乳素血癥的相關研究及臨床管理策略*

楊 棟綜述，陳 勤審校（重慶市精神病院精神科 400038）

高泌乳素血癥常發生于接受藥物治療的精神疾病患者中，女性患者發生率為42%～90%，男性患者發生率為18%～72%，遠遠超過健康人群0.4%的發生率[1]。高泌乳素血癥作為抗精神病藥物治療的一種不良反應，由于未進行常規檢測，容易被忽略，其產生的性功能障礙、月經不規則、不孕不育等后果不僅給患者造成心理障礙，也會嚴重影響患者的生存質量[2]。本文將對成人抗精神病藥物治療引起高泌乳素血癥的機制、癥狀和體征進行綜述，并結合當前臨床證據，對抗精神病藥物治療引起高泌乳素血癥的兩性患者的管理策略進行討論。

1 泌乳素（PRL）的分泌及調節

PRL是一種主要由垂體前葉細胞合成的激素，其主要作用為刺激產生乳汁和分泌乳汁。PRL的基因表達有2個獨立的啟動子區域，其可能在基因水平分別調節垂體和垂體外細胞合成PRL。PRL的合成和分泌主要受多巴胺的抑制，垂體泌乳細胞表面的D2受體在多巴胺作用下，鉀離子內流迅速增加，鈣離子內流減少；磷脂酶C和蛋白激酶C均受到抑制，減少了鈣離子從內質網釋放，進一步降低細胞內鈣水平。另外，腺苷酸環化酶和蛋白激酶A的活性也受到抑制，使環腺苷酸（cAMP）生成減少，抑制PRL的合成和分泌[3-4]。而5-羥色氨（5-HT）則是主要促進PRL分泌的因子，其作用機制可能是抑制多巴胺的作用，從而促進PRL釋放因子的分泌。5-HT還與哺乳時期吮吸乳頭導致的PRL水平升高和PRL晝夜波動相關。一般5-HT途徑引起PRL的分泌水平升高幅度比較溫和。較多其他物質也參與了PRL的調節，如促甲狀腺釋放激素、生成素、血管緊張素Ⅱ、血管活性肽降鈣素等可刺激PRL的分泌；去甲腎上腺素、血清素、組胺、生長抑素氮氧化物等可抑制PRL的分泌[5]。

2 抗精神藥物引起高泌乳素血癥的機制

雖然抗精神病藥物引起PRL水平升高的機制尚不完全清楚，但大部分抗精神病藥物會阻斷多巴胺D2受體，由于失去多巴胺的抑制，血清PRL水平升高。另外，抗精神藥物也可以通過5-HT1A和5-HT2受體發揮作用使PRL水平升高，但是抗精神病藥物的劑量、持續時間、藥物效力、患者的年齡和性別都會影響血清PRL水平升高的程度。雖然PRL水平的升高與抗精神病藥物呈劑量依賴，但即使低劑量的抗精神病藥物也能誘發高泌乳素血癥。具體抗精神病藥物引起PRL水平升高的機制主要以多巴胺和5-HT假說為主。

2.1 阻斷下丘腦-漏斗通路的多巴胺D2受體 典型抗精神病藥物阻斷下丘腦-漏斗通路的多巴胺D2受體，從而減弱多巴胺抑制PRL分泌的作用，導致PRL水平升高[6]。其中氟哌啶醇是刺激PRL水平升高最有效的藥物。而非典型抗精神病藥物對5-HT和D2受體的親和性不同，多巴胺和5-HT之間相互拮抗，導致其對PRL水平升高的影響不同。非典型抗精神病藥物對5-HT受體阻斷作用強，對多巴胺受體拮抗作用弱，部分新型抗精神病藥物通過阻斷5-HT2受體，解除了5-HT對多巴胺神經元的抑制作用，刺激多巴胺能神經突觸前膜釋放多巴胺，從而降低了患者高泌乳素血癥的發生率。但利培酮與其他非典型抗精神病藥物相比，能進一步升高5-HT2/D2比例，提升PRL水平更明顯。

2.2 持續拮抗多巴胺受體 高泌乳素血癥的程度與被抗精神病藥物拮抗多巴胺受體的持續時間相關。正電子斷層顯像研究顯示，氟哌啶醇長時間阻斷D2受體，持續超過24 h，服用該藥物的患者血清PRL水平明顯高于未服藥物前的基線[7]。而與氟哌啶醇相比，非典型抗精神病藥物氯氮平和喹硫平僅有短暫的綁定效果。喹硫平綁定D2受體時間非常短暫，通常未引起高泌乳素血癥[8]。

2.3 D2受體占有率 高泌乳素血癥與抗精神病藥物對大腦中樞內和垂體前葉D2受體的占有率相關。抗精神病藥物通過占有大腦中樞內D2受體達到控制精神癥狀的作用，而阻滯位于血-腦屏障外的垂體結界漏斗部的D2受體可引起高泌乳素血癥[7]。不同抗精神病藥物通過血腦屏障的能力不同。正電子斷層顯像研究顯示，不同的抗精神病藥物在大腦中樞內和垂體D2受體部位有不同的占有率。奧氮平對大腦內的D2受體比垂體的D2受體有更大的占有率，其PRL水平升高不明顯。相對于其他的非典型抗精神病藥物，利培酮不能充分通過血腦屏障并阻斷垂體部位的D2受體，導致嚴重的高泌乳素血癥。而帕利哌酮（9-羥基利培酮）與利培酮相比親脂性更低，通過血腦屏障的能力也更低，故其升高PRL水平的作用更明顯。另一個較少穿過血-腦屏障的藥物是氨磺必利，其同樣引起明顯的高泌乳素血癥[9]。

3 藥物引起的高泌乳素血癥的診斷

PRL水平高于正常則證實高泌乳素血癥的診斷，但同時還應評估患者是否出現胎盤泌乳素（HPL）癥狀和體征。在理想情況下，在開始使用可引起PRL水平升高的抗精神病藥物治療之前（通常這些藥物的不良反應包括PRL水平增高），就應該獲得患者PRL的基線水平[10]。在測定血清PRL水平時，吸食大麻、進食碳水化合物負載過多或乳房刺激等情況下血清PRL水平會升高，應該避免上述情況。PRL水平超過250 ng/mL，通常可作為PRL瘤的診斷。在藥物引起高泌乳素血癥時，PRL水平通常在25～100 ng/L，但某些藥物（如利培酮）在無PRL瘤的情況下，可使PRL水平超過200 ng/mL[11]。內分泌學會指南建議，如果懷疑抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥，停止藥物3 d后，替代使用另一種藥物，然后重新測量PRL水平[10]。停止或替代藥物前應該先咨詢患者的精神科醫生，停止使用患者依賴的藥物有可能會引起精神病癥狀的復發。如果高泌乳素血癥的發病與開始治療的時間不一致，則應該給予垂體磁共振檢查排除診斷垂體或下丘腦病變。高泌乳素血癥干預應結合其癥狀的嚴重程度、持續時間、有無繼發性閉經、預期治療的時間和精神癥狀復發的風險等因素綜合指導臨床決策[12-13]。

4 高泌乳素血癥的癥狀和體征及并發癥

4.1 男性的生殖和性功能障礙 對于男性，由高泌乳素血癥引起性腺功能降低的癥狀主要為勃起障礙和性欲降低，低睪酮和高PRL水平都能引起勃起功能障礙或性欲減退，評估其癥狀是否由高泌乳素血癥引起非常重要。高泌乳素血癥可以在睪酮水平正常的情況下，引起勃起功能障礙；性腺功能減退的癥狀和低睪酮水平引起的癥狀也可直接由精神疾病引起，甚至可不出現高泌乳素血癥和低睪酮水平，例如，抑郁患者的性功能障礙患病率明顯高于其他患者[14]。男性獲取性功能障礙PRL水平和清晨睪酮水平有助于評估患者是否由激素異常而引起性功能障礙。如果睪酮水平低而PRL水平高，應該考慮置換睪酮治療；更換抗精神病藥物而不引起PRL水平升高是另一種選擇，但對依賴特殊抗精神病藥物、換藥后存在復發或加重精神癥狀的患者則不現實。如果PRL和睪酮水平都正常，則性欲降低可能由精神疾病本身、生理功能性降低、藥物不良反應等引起，其原因甚至可能包括節食、心血管病、神經系統疾病等，患者可以轉泌尿科就診。

4.2 女性的生殖和性功能障礙 抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥在絕經前婦女和青少年中容易被發現。血清高PRL水平抑制下丘腦分泌促性腺素釋放激素，抑制促黃體激素和促卵泡激素的分泌，導致性腺激素分泌不足的性腺功能減退。其表現為不孕、性欲降低、月經不規則或閉經[15]。對于女性，高泌乳素血癥引起的性腺功能降低癥狀主要為月經失調（如閉經和月經減少）。這些癥狀有助于患者識別高泌乳素血癥。服用抗精神病藥物治療期間的女性患者出現不孕、性欲減退或延遲青春期可能都與高泌乳素血癥導致性腺功能減退有關。對于存在高泌乳素血癥的絕經前婦女，可以口服避孕藥提供外源雌激素調節月經周期，但泌乳的癥狀可能仍然會持續。對于接受抗精神病藥物治療且有受孕需求的女性患者，需確認抗精神病藥物在妊娠期間的安全性。如果是由于高泌乳素血癥導致排卵停止，促性腺激素排卵誘導或體外受精可被用來處理高PRL水平對排卵功能的抑制效應。精神癥狀穩定的女性患者，還可以使用多巴胺受體激動劑，暫時性降低PRL水平，受孕結束后再停止使用。但是，多巴胺拮抗劑溴麥角環肽和卡麥角林可能誘發或加重原來的精神癥狀，需要謹慎使用[12]。另外，二甲雙胍已經通過試驗被證實，可以治療因高泌乳素血癥引起的閉經（二甲雙胍通常用于治療胰島素抵抗、糖尿病、多囊卵巢綜合征不孕）。WU等[15]的研究中，84例由于抗精神病藥物治療引起閉經的女性精神分裂癥患者輔助服用二甲雙胍治療6個月后，觀察其PRL水平明顯降低，二甲雙胍組月經功能恢復率為66.7%，安慰劑組僅為4.8%。該研究中也證實PRL水平降低與月經功能正常化具有相關性。然而，二甲雙胍降低PRL水平的機制尚不清楚，僅有較少證據表明二甲雙胍可以用于治療由藥物引起的高泌乳素血癥閉經[16]。

4.3 骨質疏松 在接受抗精神病藥物治療的患者中，眾多因素會引起骨質流失，如吸煙、缺乏鍛煉和維生素D水平低等。但抗精神病藥物引起高泌乳素血癥所致的性腺功能減退，也是導致骨質流失的一個獨立危險因素，在15個研究中有9個（60.0%）研究檢驗了抗精神病治療引起高泌乳素血癥和骨密度的關系[17]。服用抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥使女性促性腺類固醇激素分泌減少，導致骨密度下降。使用雙能X線吸收儀測量骨密度，應在患者高泌乳素血癥已經存在一段時間后，即女性閉經或月經過少至少2次以上[18]。在沒有使用雌激素禁忌的情況下，絕經前女性骨密度下降時應該給予含有雌激素的避孕劑輔助治療。高泌乳素血癥的女性閉經患者骨密度會降低，高泌乳素血癥的性腺功能正常患者則不會[18]。多項研究表明，骨密度、雌激素水平降低和性腺功能降低有關，與單純的PRL水平升高性腺功能正常的患者并無關聯[19]。前瞻性研究表明，月經狀態是脊髓骨量減少的一個重要預測指標。男性高泌乳素血癥引起的性腺功能減退也是骨質疏松的一個危險因素。對于高泌乳素血癥引起性腺功能減退的男性精神疾病患者，應該篩選測量骨密度，如果確定骨質流失，應該考慮雄激素或其他替代治療[20]。

5 藥物引起的高泌乳素血癥的管理策略

阿立哌唑不同于其他抗精神病藥物，其不僅不引起高泌乳素血癥，而且還降低患者血清PRL水平，因此，可作為一種有前景的替代或輔助治療的抗精神病藥物[21]。有研究使用阿立哌唑替換當前的抗精神病藥物，評估抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥患者PRL水平。達到阿立哌唑治療劑量后，受試者繼續使用阿立哌唑治療4周，此前患者使用的抗精神病藥物被停斷的時間大概為（7.6±3.9）周。該項研究中，20例女性患者PRL水平從基線水平明顯降低，由基線（97.0±69.0）ng/mL降至（12.2±5.3）ng/L，切換使用阿立哌唑治療的患者PRL水平全部正常化，月經功能恢復[22]。在服用阿立哌唑期間，患者的臨床精神癥狀雖然沒有明顯改變，但不少患者出現了輕度至中度的不良反應，包括緊張、震顫、惡心、靜坐不能、睡眠時間減少等。在一項多中心研究中，311例患者使用多種策略用于阿立哌唑替換患者現有抗精神病藥物以治療其高泌乳素血癥。這些策略包括：（1）開始使用阿立哌唑后，立即停止當前的抗精神病藥物治療；（2）開始使用阿立哌唑后，在2周內逐步減停先前所用抗精神病藥物；（3）在2周內滴定阿立哌唑同時逐步減少當前的抗精神病藥物治療。三組患者PRL水平都明顯降低，只有10例患者在阿立哌唑單獨或結合干預其他抗精神病藥物治療后仍然存在高泌乳素血癥。試驗中大多數患者經歷了輕度至中度的不良反應，包括失眠、惡心、靜坐不能、焦慮、頭痛等。23例患者經歷了嚴重不良反應需要住院治療，但是只有4例是因此次研究藥物治療引起[23]。有研究顯示，使用阿立哌唑替換治療改善患者陽性和陰性精神病癥狀，并沒有證據表明精神分裂癥癥狀惡化。在安慰劑對照試驗中，輔助阿立哌唑治療因藥物引起的高泌乳素血癥精神分裂癥患者，其中超過80%患者的PRL水平恢復正常，63%的患者恢復月經功能[24]。另外，一項多中心研究使用阿立哌唑治療精神分裂癥和分裂情感性障礙患者，結果表明，阿立哌唑組PRL水平較安慰劑組明顯降低[25]。

其他非典型抗精神病藥物，如喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、阿塞那平和氯氮平（抗精神病藥物的一小類），僅引起PRL水平輕度增高或不增高，可作為替代某些引起PRL較大變化的抗精神病藥物[26]。臨床抗精神病藥物治療中，精神癥狀非常穩定的患者使用其他抗精神病藥物進行替換治療可能不合適。但在這種情況下，可嘗試使用阿立哌唑作為輔助治療。

阿立派唑對抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥進行輔助治療時，存在劑量依賴效應。一項研究對接受利培酮治療的女性精神分裂癥患者使用阿立哌唑進行輔助治療，以降低其PRL水平。患者一開始使用小劑量阿立哌唑（劑量為3 mg/d），呈現劑量依賴的PRL水平降低，當繼續增加阿立哌唑劑量到6 mg/d后，PRL水平的降低趨于穩定[24]。

多巴胺受體激動劑、溴麥角環肽和卡麥角林是治療PRL瘤的一線藥物。使用多巴胺受體激動劑對抗精神病藥物引起高泌乳素血癥進行治療的相關研究并不深入。然而，多巴胺受體激動劑可引發精神疾病復發，應用在精神病患者時需要謹慎。一項為期8周、對60例女性精神分裂癥患者中因藥物引起高泌乳素血癥的多中心研究發現，多巴胺受體激動劑并沒有導致精神病的惡化或錐體外系癥狀[27]。然而，該項研究存在樣本量太小、時間太短的弊端。

6 小 結

綜上所述，如果患者在接受抗精神病藥物的治療中出現高泌乳素血癥的癥狀和體征，應該考慮為高泌乳素血癥。在精神疾病的患者中，性欲降低和性功能障礙癥狀的確定比較困難，因為這可能與復雜的個人原因，或是某些復雜的心理干擾有關，很難將其與性激素原因進行區分。如果其與內分泌功能障礙相關，測量PRL水平和性類固醇激素可以輔助判斷相關原因。精神藥物引起的高泌乳素血癥患者，出現性腺功能減退時應該考慮類固醇激素替換治療，特別是在患者有骨質流失的情況下。未使用抗精神病藥物而存在高PRL水平患者應該給予核磁共振掃描垂體。阿立哌唑可作為一種抗精神病藥物的替代藥物，用于對抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥的輔助治療。

[1]AN FR，YANG R，WANG ZM，et al.Hyperprolactinemia，prolactinrelated side effects and quality of Life in Chinese psychiatric patients[J].Compr Psychiatry，2016，71（71）：71-76.

[2]MONTEJO AL，ARANGO C，BERNARDO M，et al.Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemia[J].Rev Psiquiatr Salud Ment，2016，9（3）：158-173.

[3]于文娟，朱麗萍.抗精神病藥物引起高催乳素血癥的機制[J].精神醫學雜志，2011，24（3）：235-237.

[4]NIKISHINA YO，SAPRONOVA AY，UGRUMOV MV.The effect of dopamine secreted by the brain into the systemic circulation on prolactin synthesis by the pituitary gland in ontogenesis[J].Acta Naturae，2016，8（3）：111-117.

[5]IGNACAK A，KASZTELNIK M，SLIWA T，et al.Prolactin--not only lactotrophin.“new“ view of the“old“ hormone[J].J Physiol Pharmacol，2012，63（5）：435-443.

[6]SAHLHOLM K，ZEBERG H，NILSSON J，et al.The fast-off hypothesis revisited：a functional kinetic study of antipsychotic antagonism of the dopamine D-2 receptor[J].Eur Neuropsychopharmacol，2016，26（3）：467-476.

[7]ARAKAWA R，OKUMURA M，ITO H，et al.Positron emission tomography measurement of dopamine D2receptor occupancy in the pituitary and cerebral cortex：relation to antipsychotic-induced hyperprolactinemia[J].J Clin Psychiatry，2010，71（9）：1131-1137.

[8]SPARSHATT A，TAYLOR D，PATEL MX，et al.Relationship between daily dose，plasma concentrations，dopamine receptor occupancy，and clinical response to quetiapine：a review[J].J Clin Psychiatry，2011，72（8）：1108-1123.

[9]LAKO IM，LIEMBURG EJ，HEUVEL ER，et al.Estimating dopamine D（2）receptor occupancy for doses of 8 antipsychotics：a meta-analysis：a reply[J].J Clin Psychopharmacol，2014，34（4）：532-533.

[10]MELMED S，CASANUEVA FF，HOFFMAN AR，et al.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia：an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（2）：273-288.

[11]KEARNS AE，GOFF DC，HAYDEN DL，et al.Risperidone-associated hyperprolactinemia[J].Endocr Pract，2001，6（6）：425-429.

[12]INDER WJ，CASTLE D.Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia[J].Aust N Z J Psychiatry，2011，45（10）：830-837.

[13]BOSTWICK JR，GUTHRIE SK，ELLINGROD VL.Antipsychotic-induced hyperprolactinemia[J].Pharmacotherapy，2009，29（1）：64-73.

[14]KENNEDY SH，RIZCIS.Sexual dysfunction，depression，and the impact of antidepressants[J].J Clin Psychopharmacol，2009，29（2）：157-164.

[15]WU RR，JIN H，GAO KM，et al.Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia：a double-blind，randomized，placebo-controlled study[J].Am J Psychiatry，2012，169（8）：813-821.

[16]KISHIMOTO T，DEHERT M，CARLSON HE，et al.Osteoporosis and fracture risk in people with schizophrenia[J].Curr Opin Psychiatry，2012，25（5）：415-429.

[17]COKER F，TAYLOR D.Antidepressant-induced hyperprolactinaemia：incidence，mechanisms and management[J].CNS Drugs，2010，24（7）：563-574.

[18]MISRA M，PAPAKOSTAS GI，KLIBANSKI A.Effects of psychiatric disorders and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism[J].J Clin Psychiatry，2004，65（12）：1607-1618.

[19]AJMAL A，JOFFE H，NACHTIGALL LB.Psychotropic-induced hyperprolactinemia：a clinical review[J].Psychosomatics，2014，55（1）：29-36.

[20]KOSTRZAK A，MECZEKALSKI B.Hyperprolactinaemia and bone mineral density[J].Pol Merkur Lekarski，2015，39（230）：122-125.

[21]MENG ML，LI W，ZHANG SW，et al.Using aripiprazole to reduce antipsychotic-induced hyperprolactinemia：meta-analysis of currently available randomized controlled trials[J].Shanghai Archives Psychiatry，2015，27（1）：4-17.

[22]LU ML，SHEN WW，CHEN CH.Time course of the changes in antipsychotic-induced hyperprolactinemia following the Switch to aripiprazole[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（8）：1978-1981.

[23]CASEY DE，CARSON WH，SAHA AR，et al.Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents：a multicenter randomized study[J].Psychopharmacology（Berl），2003，166（4）：391-399.

[24]SHIM JC，SHIN JG，KELLY DL，et al.Adjunctive treatment with a dopamine partial agonist，aripiprazole，for antipsychotic-induced hyperprolactinemia：a placebo-controlled trial[J].Am J Psychiatry，2007，164（9）：1404-1410.

[25]KANE JM，CORRELL CU，GOFF DC，et al.A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，16-week study of adjunctive aripiprazole for schizophrenia or schizoaffective disorder inadequately treated with quetiapine or risperidone monotherapy[J].J Clin Psychiatry，2009，70（10）：1348-1357.

[26]VOICU V，MEDVEDOVICI A，RANETTI AE，et al.Drug-induced hypoand hyperprolactinemia：mechanisms，clinical and therapeutic Consequences[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2013，9（8）：955-968.

[27]LEE MS，SONG HC，AN H，et al.Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia：eight-week randomized，singleblind，placebo-controlled，multicenter study[J].Psychiatry Clin Neurosci，2010，64（1）：19-27.