HER2與胃癌預后的研究進展

唐 煥，尹曉玲綜述，張獻全△審校（.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科，重慶40000；.重慶市第九人民醫(yī)院400700）

胃癌是全球癌癥相關性死亡的第三大常見病因，盡管胃癌診斷及治療有較多進展，但是對胃癌的預后缺乏有效預測因子。近年來，對胃癌預后的相關研究中最常見的是人類表皮生長因子受體2（HER2），但是HER2在胃癌患者中過表達是否可作為一個預后指標尚存在爭論。本文總結了近年來國內(nèi)外在HER2與胃癌預后方面的相關研究，旨在為臨床預后及靶向治療提供依據(jù)。

1 胃癌與HER2

盡管胃癌在西方國家已經(jīng)不再是最常見的腫瘤，但是在亞洲依然比較常見。在中國，胃癌發(fā)病率在男性中僅次于肺癌和肝癌，在女性中僅次于乳腺癌和肺癌，在癌癥相關病死率中高居第3位[1]。胃癌的發(fā)病與眾多因素有關，其中幽門螺旋桿菌的感染、吸煙、飲食、生活方式、基因及表觀遺傳因素等在胃癌的發(fā)病中都是重要因素[2]。然而，上述因素在臨床上的相關性并未被清晰確定，了解相關的生物學知識對胃癌的治療及預后很有幫助。

HER2基因是一個原癌基因，基因的高水平擴增可導致蛋白在細胞膜上表達，從而授予細胞致癌性，這在乳腺癌的相關研究中報道較多。然而，隨著對HER2的認識加深，其在胃癌的治療及預后中的研究越來越多。相關研究報道表明，乳腺癌中HER2過表達的預后更差[3]，而對于HER2胃癌的預后目前還沒有統(tǒng)一的結論。

2 HER2的特性及在胃癌中的表達

2.1 HER2的特性 HER2蛋白是表皮生長因子受體家族中的成員。該家族包括 HER1、HER2（erbB2，NEU）、HER3及HER4[4]，其都具有相同的功能結構，均有一個胞外配體結合域，一個螺旋型的跨膜部分和一個胞內(nèi)酪氨酸激酶域。當受體與細胞外配體作用后，會激活多個下游信號通路，調(diào)節(jié)細胞分化、遷移、增殖、生存在內(nèi)的多種生物學過程。HER2是表皮生長因子受體家族的成員之一，定位在人染色體17q21，編碼一種相對分子質(zhì)量為185×103的跨膜糖蛋白，在細胞信號轉導中發(fā)揮重要作用[5]。HER2蛋白常作為二聚體的首選伴侶，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結合的配體[4]。HER2作為一個原癌基因，通過高水平的擴增來誘導蛋白在細胞膜上過表達，從而使細胞獲得致癌性。

2.2 HER2在胃癌中的表達 相關研究表明，HER2在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中起作用。有報道稱，在患有侵襲性乳腺癌患者中，有10%～34%的患者被發(fā)現(xiàn)HER2過表達或擴增，HER2過表達的患者有著更差的預后，HER2可作為內(nèi)分泌治療及化療效果的一個預測指標[6]。HER2在結腸癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、子宮頸癌、頭頸部腫瘤、食管癌及胃癌中均有擴增或過表達[7]。在胃癌患者中，HER2過表達或擴增占12%～27%[8]，但HER2表達在不同國家中有所不同，西方國家的轉移性胃癌患者中被檢測出HER2過表達小于20%，且在腸型胃癌中所占比例較高[9]。在美國，胃癌患者中發(fā)現(xiàn)HER2過表達或擴增者約占12%，且更容易在腸型的胃癌中發(fā)現(xiàn)[10]。在中國，王昆宇[11]對1 363例胃癌患者中HER2的狀態(tài)進行研究，發(fā)現(xiàn)HER2陽性率占14.53%，且高、中分化腺癌的HER2陽性率高于低分化腺癌，腸型胃癌高于彌散型及混合型胃癌。但是，胃癌中HER2的狀態(tài)與年齡、性別、浸潤深度、腫瘤部位、分化程度、TNM分期及淋巴結轉移無相關性[11-14]。盡管發(fā)現(xiàn)HER2在胃癌中有所表達，但是HER2狀態(tài)對胃癌的預后仍不明確。部分研究認為，HER2過表達有更差的預后，另外部分研究認為，HER2過表達或者擴增可不作為一個獨立的預后指標。

3 胃癌中HER2的檢測

在HER2對胃癌預后的研究中，HER2的檢測方法、評分標準有重要價值，這使得醫(yī)師在評定HER2狀態(tài)時有理有據(jù)，也使研究結果與相似研究有一定的比較性。胃癌中HER2擴增或過表達因檢測方法不同導致結果有所差異，目前以免疫組織化學染色（IHC）及原位雜交（ISH）作為主要的檢測手段。與乳腺癌比較，胃癌具有不完整的膜（基底）染色模式及腫瘤異質(zhì)性，因此若使用乳腺癌相關的標準評判胃癌HER2的擴增或過表達，會使胃癌中HER2陽性率明顯偏低，且出現(xiàn)50%的假陰性率，導致患者不能得到有效的治療。因此，HOFMAN等[15]建議對胃癌中HER2進行檢測時，手術標本以10%為臨界值。該方法曾在2010年的ToGA試驗中被使用，該試驗在對HER2的檢測中運用IHC和熒光ISH方法對3 803例胃癌標本進行檢測，結果顯示，胃癌HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/FISH陽性）所占比例為16.6%。此外，同時僅存在HER2基因擴增而無蛋白表達或蛋白低表達的胃癌患者可能無法從中獲益[16]。2011年，我國胃癌HER2檢測指南中指出，HER2檢測首選IHC，將IHC 3+的患者判斷為HER2陽性，反之，IHC 1+及0者判斷為陰性，IHC 2+的患者判斷為不確定患者，需進一步做ISH。如果ISH結果為陽性，則判斷HER2為陽性；如果ISH結果為陰性，判斷HER2為陰性[17]。

在2016年胃癌HER2檢測指南中指出，HER2檢測在實際運用中出現(xiàn)某些新問題，如該檢測需要活檢標本，而活檢標本HER2檢測未得到廣泛使用；ISH檢測率低下，導致IHC 2+的胃癌患者不能明確HER2狀態(tài)；部分研究者使用相同方法檢測HER2陽性率與國內(nèi)外文獻報道差異較大[18]。這些問題的出現(xiàn)，要求醫(yī)師進一步在實踐中總結已出現(xiàn)的問題，查找現(xiàn)有原因并予以改善，從而精確地檢測胃癌中的HER2狀態(tài)。

4 HER2與胃癌預后的關系

4.1 HER2與胃癌預后相關聯(lián)系 HER2狀態(tài)與胃癌的預后尚不清楚，最具有里程碑意義的是ToGA試驗[16]。在該研究中，HER2陽性患者被隨機接受單純化療（卡培他濱加順鉑或氟尿嘧啶加順鉑）或化療聯(lián)合曲妥珠單抗。結果顯示，采用化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者總生存期為13.8個月，而單純接受化療的患者為11.1個月，提示聯(lián)合曲妥珠單抗治療比單純化療有更長的生存期，說明HER2過表達對于被研究患者而言有更好的預后。該作者還指出，HER2過表達與胃癌預后之間的關系有待于進一步研究[16]。然而，也有研究持相反意見。GRAVALOS等[7]研究指出，胃癌患者中HER2過表達提示預后不良及疾病侵襲性強。LIANG等[19]對HER2狀態(tài)與胃癌預后的關系經(jīng)meta分析后得出結論：胃癌患者中HER2過表達提示有更差的預后，且HER2的狀態(tài)與Bormann分型、Lauren′s分級、腫瘤的分化程度、淋巴結的轉移、靜脈及淋巴血管的侵犯有關。桂小龍[20]對胃癌HER2表達與預后系統(tǒng)評價進行meta分析后指出，胃癌預后受多方面因素影響，HER2的過表達提示胃癌預后不良。DANG等[21]對84例胃癌肝轉移患者預后與HER2狀態(tài)進行研究，指出在胃癌肝轉移患者中HER2過表達提示預后不良。

4.2 HER2與胃癌預后無關系 盡管相關研究指出，HER2的狀態(tài)可作為胃癌患者預后的因子，然而還有部分研究發(fā)現(xiàn)，HER2狀態(tài)與胃癌預后間無明顯關系。有學者對197例行手術治療的胃癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)HER2狀態(tài)對胃癌患者的總體生存率影響較小，但不是一個獨立的預測因子。GRABSCH等[22]對來自德國及英國的924例胃癌患者進行相關研究發(fā)現(xiàn)，HER2過表達不是胃癌患者的獨立預測因子，且只有腸型的少數(shù)亞群對靶向治療有反應。KUNZ等[10]對169例患者（包括99例原發(fā)性胃腺癌患者及70例原發(fā)性胃食管結合處癌癥患者）進行研究發(fā)現(xiàn)，HER2過表達對于胃癌及胃食管結合處癌癥患者沒有預測意義，而與HER2陰性患者比較總生存率也沒有不同。JANJIGIAN等[9]對381例來自歐洲及美國的轉移性胃癌、食管交接處胃癌的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，HER2的過表達不是胃癌及食管交界處胃癌的獨立預測因子。SHENG等[23]對來自中國的726例胃癌患者進行研究，分析指出，HER2過表達和擴增在中國患者中占有較大比例，但是HER2過表達不作為獨立的預后指標。SHEN等[24]對經(jīng)歷R0切除的患者進行大規(guī)模多中心的研究，該研究對招募的1 562例經(jīng)歷R0切除的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中，經(jīng)歷R0切除的胃癌患者其HER2狀態(tài)與胃癌的病理類型有關，但是與總體生存率[HR=1.19，95%置信區(qū)間（CI）為 0.96～1.48，P=0.118]及無病生存率（HR=0.19，95%CI為 0.96～1.46，P=0.105）沒有關系，尤其對年齡小于61歲及TNM分期早期（Ⅰ和Ⅱ級）的患者。WU等[25]對中國胃癌人群中HER2蛋白表達的流行病學情況進行調(diào)查分析，結果顯示，胃癌HER2蛋白的陽性表達與腫瘤分化、組織學類型相關，但其可能不是胃癌患者的獨立預后因子，HER2蛋白在胃癌中的陽性表達可能不影響胃癌患者的預后。

5 胃癌HER2相關的靶向治療

隨著對HER2在胃癌中的研究進一步加深，抗HER2單克隆抗體成為靶向治療的熱點。根據(jù)作用機制不同，分為以下代表藥物：曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕曲妥珠單抗。

在ToGA研究中對曲妥珠單抗在HER2陽性的進展期、復發(fā)或轉移的胃腺癌的安全性、有效性進行了評估[16]，結果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療比單純化療的患者中位生存期明顯延長（13.8個月vs.11.1個月），且沒有出現(xiàn)3級或4級不良反應，無疾病進展期長于單純化療的患者（6.7個月vs.5.5個月），總體腫瘤應答率也高于單純化療的患者（47%vs.35%），這也奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌治療中的地位，并被NCCN指南推薦為治療HER2陽性胃癌標準治療方案。

拉帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，抑制HER和HER2。一項試驗對拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇在HER2陽性胃癌患者的二線治療方案進行了評估[26]，結果顯示應答率有所提高（27%vs.9%），但是無進展生存期及總體生存期均未見明顯異常，有待于進一步研究。

帕曲妥珠單抗有別于曲妥珠單抗，其是一種HER二聚化抑制。在Ⅱa期臨床試驗中[27]，研究人員對帕曲妥珠單抗+曲妥珠單抗+順鉑+卡培他濱在進展期胃癌中安全性及藥代動力學進行了研究，結果顯示，可采用帕妥珠單抗840 mg，每3周作為Ⅲ期臨床試驗的標準，目前Ⅲ期臨床試驗仍在進行，結果值得期待。

6 結 語

胃癌是與癌癥相關死亡的第三大最常見病因，有大量證據(jù)證明，HER2在胃癌中有過表達，并且與Bormann分型、Lauren′s分級、腫瘤的分化程度有關；HER2的檢測方法、評分標準對于HER2狀態(tài)有相應的影響，如：由于胃癌具有不完整的膜（基底）染色模式及腫瘤異質(zhì)性，如果采用與乳腺癌中HER2的方法進行評估，結果就會產(chǎn)生偏頗；采用相同的檢測方法、評分標準，結果與類似研究相差太大；ISH檢測率低下，導致部分IHC 2+的胃癌患者不能最終明確HER2狀態(tài)。上述問題都需要進一步研究，找到更多辦法來解決，從而使結果更為準確，研究結果更有價值。但是，關于HER2狀態(tài)與胃癌的預后關系仍有爭論，需要對HER2與胃癌預后關系進行研究，以利于對胃癌進行管理，尋找靶向治療的合適時機。

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