新型生物醫(yī)用鈦合金的設計及應用進展

麻西群，于振濤，牛金龍，余 森，劉少輝，賀新杰

（西北有色金屬研究院陜西省醫(yī)用金屬材料重點實驗室，陜西 西安 710016）

材料的力學性能和生物相容性是外科植入鈦材設計的關鍵指標，傳統(tǒng)的外科植入鈦材的選材標準只包括2個基本因素：材料的強度和彈性模量。隨著生物醫(yī)用鈦及鈦合金植入物在臨床領域的不斷應用，生物相容性和安全性、生物力學相容性與人體骨匹配概念的提出，材料設計標準要求也隨之提高、增加，并強調(diào)4個新的主要設計因素：（1）在追求低成本的同時，繼續(xù)降低彈性模量，達到與人體骨（約 30 GPa）彈性模量的最佳匹配；（2）提高鈦合金的生物相容性，選擇無毒型的Al和V等合金元素；（3）繼續(xù)提高鈦合金的抗拉強度和疲勞強度，使之不低于傳統(tǒng) Ti?6Al?4V 合金；（4）個性化設計，即針對不同年齡人群設計出適合長期和短期植入的植入體，尤其是對兒童及年輕人，要設計出骨長入較差的新型鈦合金，以避免植入物被拆除時造成新的損傷。這些因素已經(jīng)成為新一代生物醫(yī)用鈦合金材料設計的基本要求。

1 國內(nèi)外新型醫(yī)用鈦合金的設計方法

作為鈦合金體內(nèi)植入材料，目前的研究主要集中在β型鈦合金上。而對于新型醫(yī)用低彈性模量β型鈦合金的設計理論而言，大多采用Mo當量、Kβ穩(wěn)定化系數(shù)、d電子合金設計理論、平均電子濃度e/a、第一性原理和分子軌道理論等方法進行合金成分的設計和組織性能的預測。此外，還有團簇連接原子模型、神經(jīng)網(wǎng)絡技術、模糊邏輯等方法，這些鈦合金成分設計的方法，經(jīng)試驗驗證均取得了較理想的效果[1-4]。

合金元素主要通過影響Mo當量來影響合金的組織與性能，當Mo當量在0～9時，隨Mo當量的增加，強度增加。因此，Mo當量設計是獲得高強度鈦材最簡便的途徑之一。在醫(yī)用鈦合金Mo當量法設計的同時，一般還根據(jù)所添加的β穩(wěn)定元素含量的不同，將其細分為近β型鈦合金、亞穩(wěn)β型鈦合金和穩(wěn)定β型鈦合金，常見的β穩(wěn)定元素及相關設計參數(shù)如表1所示。

表1 常用β穩(wěn)定化元素的臨界濃度βc對合金相變溫度的影響Tab.1 Effects of βc values of common β stabilizing elements on phase transformation temperature

圖1 Ti-M二元合金的Bo-Md圖Fig. 1 Bo-Md diagram for various Ti-M binary alloys

對于多元鈦合金系統(tǒng)，其合金成分較多，從而造成復雜的多相顯微結構和寬泛的力學性能。目前使用較多的是d電子合金設計理論，一般設計準則是先確定合金具有低彈性模量的電子軌道參數(shù)范圍或數(shù)值，然后根據(jù)不同合金元素的電子軌道參數(shù)及d電子合金設計理論，計算出合金的平均電子軌道參數(shù)，使之符合設定的目標，如圖1所示。圖1中繪出了不同電子軌道參數(shù)對應的合金元素與鈦的二元合金相圖。目前，大多數(shù)成功開發(fā)的新型醫(yī)用低彈性模量β型鈦合金都是采用該法設計研究的，如圖2所示。此類鈦合金的彈性模量均低于醫(yī)用純鈦和Ti?6Al?4V 鈦合金，與人體骨的彈性模量接近[5]。

根據(jù)平均價電子數(shù)與彈性模量的相關曲線規(guī)律，當平均價電子數(shù)為4.20～4.25時，合金的彈性模量較低，日本學者采用此法率先開發(fā)出了基本成分為 Ti（Nb，Ta，V）+（Zr，Hf）+O 的低彈性模量 β 型鈦合金—橡膠金屬，該合金的平均價電子數(shù)約為4.24，其彈性模量與人體骨更為接近，但強度等性能較低，無法作為外科植入材料[6]。郝玉琳等[7]發(fā)明的新型Ti2448鈦合金的平均價電子數(shù)只有4.15（如圖3所示），理論上該值并不在低彈性模量區(qū)間，但實際彈性模量最低可達40 GPa[2]。因此，該法并不適于大多數(shù)新型醫(yī)用鈦合金的設計。

模糊邏輯和神經(jīng)網(wǎng)絡技術的合金設計法都需要大量的合金成分及相應的性能數(shù)據(jù)。使用模糊邏輯推理軟件或神經(jīng)網(wǎng)絡軟件建立合金成分與性能的數(shù)學模型，再利用其他數(shù)據(jù)進行修正，從而進行性能預測及合金成分優(yōu)化，該類設計方法目前尚不完善[1]。

圖2 常見醫(yī)用低彈性模量鈦合金在Bo-Md相穩(wěn)定圖中的位置Fig. 2 Position of the common low modulus titanium alloys in Bo-Md Phase stability diagram

圖3 橡膠金屬及相近成分鈦合金的彈性模量、彈性應變和加工硬化率Fig. 3 Elasticity modulus, elastic strain and work hardening rate of gum metal and other Ti alloys with similar composition

綜上所述，新型低彈性模量β型鈦合金的設計要點主要是成分上的創(chuàng)新和性能的預測。常用的具有優(yōu)良生物相容性的合金元素主要有Nb，Mo，Ta，Zr，Sn，F(xiàn)e等，而對于低成本合金來說，Ta價格昂貴，熔點較高，不適于低成本設計的標準。而Fe會對射線造成阻礙，不利于患者術后進行CT或MRI檢查。

2 新型醫(yī)用鈦合金的設計研究最新進展

截止到目前，國際上已設計成功的低彈性模量β型鈦合金共20余種，已被納入標準的新型醫(yī)用β型鈦合金有Ti?13Nb?13Zr，Ti?12Mo?6Zr?2Fe，Ti?15Mo，Ti?15Mo?5Zr?3Al和 Ti?45Nb。其中前 3 種是為了降低應力屏蔽效應，降低合金的彈性模量和提高其生物相容性的要求，由美國設計開發(fā)的[8-9]。Ti?15Mo?5Zr?3Al合金是日本神戶制鋼在Ti?15Mo合金的基礎上按照提高耐蝕性和抗拉強度的要求進行設計的。Ti?45Nb合金的設計起初由美國按航空航天用緊固件等零部件的要求進行設計，隨后由于其具有高強度，低彈性模量和耐蝕性好等綜合性能而被引入醫(yī)用領域[10]。隨著低彈性模量β型鈦合金的不斷應用，日本開展了大量的研究，日本大同特殊鋼公司基于DV?Xα理論，采用d電子合金設計理論設計開發(fā)出了彈性模量最低為55 GPa的Ti?29Nb?13Ta?4.6Zr（TNTZ）亞穩(wěn)β型鈦合金。為了降低TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金的成本和彈性模量，提高其強度及疲勞性能，Mitsuo分別通過添加不同含量的O和Cr、大塑性變形、累積冷軋、變形誘發(fā)相變、熱機械處理等方法來優(yōu)化合金的強度、彈性模量、塑性和超彈性等綜合力學性能，揭示了TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金的彈性模量隨高壓扭轉次數(shù)或織構的增加而降低，及單晶TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金對晶體取向的依賴性，并通過提高O含量來抑制無熱ω相的生成，提高Cr含量，合金冷變形前后彈性模量從64 GPa升高至77 GPa，因此提出了脊柱固定器用自調(diào)節(jié)彈性模量類鈦合金的設計方法[11-16]。目前，能夠達到自調(diào)節(jié)的新型鈦合金有Ti?Cr系合金，隨后發(fā)展 了 Ti?17Mo，Ti?30Zr?5Cr，Ti?30Zr?7Mo 和 Ti?30Zr?3Mo?3Cr合金。日本科研人員設計的低彈性模量鈦合金都是基于TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金，通過改變合金元素及成分進行設計和研究的[17-18]。

近年來，生物材料學界對新型醫(yī)用鈦合金提出了新的設計準則，在鈦合金設計初期，首先必須了解植入體的類型。對于長期植入人體無需取出的植入體而言，植入體與骨的吸收越快，結合度越高則越好。對于術后需要拆卸的植入體而言，即針對植入骨髓的一類植入體，例如股骨柄、脛骨、肱骨、用于接骨板固定的螺釘和用于兒童的植入體，為了防止鈣磷沉淀使植入體長入骨頭，日本學者開發(fā)了一系列具有高強度、低彈性模量和優(yōu)異生物相容性的Ti?Zr系合金，如 Ti?Zr?Nb，Ti?Zr?Nb?Ta，Ti?Zr?Al?V合金。其中，Ti?30Zr?xMo 合金已經(jīng)被充分發(fā)展為適用于可取出植入體的最佳材料[19-20]。之后，還開發(fā)出了具有自調(diào)節(jié)彈性模量的Ti?30Zr?7Mo和Ti?30Zr?3Mo?3Cr合金。這主要是由于Zr一方面是骨頭的成分之一，另一方面Zr的質(zhì)量分數(shù)達到25%以上時，能夠抑制鈣磷沉淀。

國內(nèi)，郝玉琳等[7,21]在低彈性模量鈦合金領域取得了較好的研究成果，該團隊研發(fā)的多功能Ti2448低彈性模量鈦合金已先后獲得美國和中國專利授權，2006年建立材料企業(yè)標準1項，采用該合金制作的骨科用接骨板和脊柱固定系統(tǒng)兩類植入器件已完成臨床試驗。

西北有色金屬研究院生物材料研究所自20世紀70年代就致力于各類醫(yī)用金屬材料的設計、研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化應用，尤其是在相關鈦合金材料的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化應用方面均走在世界前列。自1999年，已先后開發(fā)出 Ti?2.5Al?2.5Mo?2.5Zr（TAMZ）（第一個具有我國自主知識產(chǎn)權的醫(yī)用鈦合金）、Ti ?25Nb?3Zr?2Sn?3Mo（TLM）、Ti?15Nb?5Zr?3Mo（TLE）、Ti?10Mo?6Zr?4Sn?3Nb（TB12）醫(yī)用鈦合金板、棒、管、絲、箔材及超細晶塊體材料等外科植入加工材。其中，TLM鈦合金不僅剔除了傳統(tǒng)醫(yī)用鈦材中含有的Al，V等毒性或過敏性元素，其相組成也非常多樣化（α″，ω，α，β），不同組織下的力學性能可調(diào)范圍大：抗拉強度為 645～1 270 MPa，彈性模量為40～90 GPa，疲勞強度為450～720 MPa。此類合金寬泛的性能不僅能夠滿足目前傳統(tǒng)外科植入用鈦材所要求的性能指標，而且具有一定的可調(diào)性和超彈性[9-10]，非常適應用于今后理想外科植入物隨人體骨力學參數(shù)的自適應調(diào)整。

圖4為TLM鈦合金髓內(nèi)針及牙種植體以及相關的力學性能數(shù)據(jù)。目前，圍繞TLM鈦合金的研究已取得多項國家發(fā)明專利[22-24]。低彈性模量的TLM鈦合金的設計準則是：

圖4 TLM鈦合金相關醫(yī)療器械及性能數(shù)據(jù)Fig.4 Medical devices made of TLM titanium alloy and the mechanical properties

（1）選擇低成本、無毒性合金元素，并確定以Ti?Nb合金系作為合金設計的基礎體系；

（2）采用d電子理論、Mo當量經(jīng)驗公式及Kβ穩(wěn)定系數(shù)相結合的方法，根據(jù)鈦合金二元相圖及d電子軌道相圖，選擇低彈性模量和能夠產(chǎn)生多種亞穩(wěn)態(tài)相變及馬氏體的區(qū)間，以便獲得更加寬泛的性能區(qū)間；同時，根據(jù)Mo當量及Kβ穩(wěn)定系數(shù)與相變溫度曲線圖確定鈦合金處于介穩(wěn)狀態(tài)的參數(shù)，依據(jù)第一性原理計算Sn，Zr，Mo對鈦合金強度、彈性模量及馬氏體轉變溫度的影響；

（3）考慮鈦合金難加工的工藝性特點，優(yōu)化、計算并反復預測合金元素及其含量對TLM鈦合金生物力學性能的影響，并通過試驗檢測和進一步優(yōu)化獲得穩(wěn)定的具有寬泛性能的新型低彈性模量的醫(yī)用鈦合金。

目前，TLM鈦合金和TB12鈦合金外科植入加工材已分別于2005年、2016年建立了西北有色金屬研究院企業(yè)標準3項、工藝規(guī)程3項。TLM鈦合金被制作為各類接骨板、接骨螺釘、顱骨修復網(wǎng)板、牙種植體、血管支架及心臟殼形件等器械。TB12鈦合金牙弓絲也已被國內(nèi)某知名公司用于牙弓絲的生產(chǎn)和銷售。

3 生物醫(yī)用鈦合金材料的未來發(fā)展方向

近年來，鈦合金在生物醫(yī)用領域的應用呈快速發(fā)展的趨勢，這也將對鈦合金的性能提出更高的要求。結合國內(nèi)外當前的研究現(xiàn)狀，得出生物醫(yī)用鈦合金材料未來發(fā)展的方向如下：

（1）單晶生物醫(yī)用鈦合金，沿某一方向生長獲得的單晶材料可獲得接近人體骨的彈性模量，用這種單晶制作植入體具有更好的彈性模量匹配；

（2）超細晶低彈性模量、高強度鈦合金的生物力學相容性及產(chǎn)業(yè)化技術研究；

（3）超彈性和形狀記憶功能醫(yī)用低彈性模量鈦合金的組織性能調(diào)控；

（4）通過調(diào)節(jié)孔隙率的大小來降低生物醫(yī)用多孔鈦合金材料彈性模量的同時，如何提升其力學性能。