靜脈注射活性維生素D治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效

王健生 顧銀穎 沈康飛 孫建鳳

[蘇州市吳江區中醫醫院（蘇州市吳江區第二人民醫院)腎內科，江蘇蘇州 215221]

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）的發展是慢性腎功能衰竭的常見并發癥。其發病機理可歸因于低鈣血癥、骨化三醇合成下降以及磷的重吸收增加。骨化三醇合成減少是腎功能下降的一個結果。由于骨化三醇缺乏引起了腸道吸收鈣的量減少而導致了低鈣血癥，繼而刺激了甲狀旁腺激素（PTH）分泌。此外，骨化三醇直接抑制PTH的合成和甲狀旁腺細胞增生，高磷血癥促進PTH 的合成并且降低其對骨化三醇的反應而導致PTH 升高[1]。繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療是一種綜合性的治療[2]，包括防止高鈣血癥、合理的血磷水平和合適的甲狀旁腺激素水平。應用活性維生素D 作為抑制PTH 的基礎用藥由來已久，而其導致的高鈣、高磷的并發癥也限制了其使用，本研究旨在分析活性維生素D 治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的時機、用量、給藥方式及劑型的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年6 月至2017 年10 月本院收治的60 例維持性血液透析伴繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism）患者作為研究對象，其中男性28 例，女性32 例，隨機分為治療組和對照組。治療組患者平均年齡（61.38±12.54）歲，透析齡（58.04±41.78）月；對照組患者平均年齡（62.41±14.13）歲，透析齡（59.03±42.31） 月。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

納入標準：（1）全段甲狀旁腺激素（iIPTH）水平大于300 pg/dL，血鈣（Ca）小于2.5 mmol/L；（2）透析齡（本中心血液透析）大于3 個月；（3） 每周透析3 次，4 h/次，行高通量血液透析。

排除標準：（1）血鈣大于2.50 mmol/L，超聲顯示甲狀旁腺直徑大于1 cm 者；（2）其他嚴重心肺功能、肝功能不全等患者；（3） 既往行甲狀旁腺切除術的患者。

1.2 方法

基礎治療兩組無差異，均使用煙酸、鈣爾奇D 等降血磷，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。治療組靜脈給予骨化三醇注射液（艾伯維醫藥貿易（上海）有限公司；國醫藥字H20140253），口服給予骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司；國藥準字H20030491），根據全段甲狀旁腺激素水平給予初始劑量，iPTH（300 ～600 pg/dL）：1μg tiw，iPTH（600 ～1 000 pg/dL）：2μg tiw，iPTH（＞ 1 000 pg/dL）：3μg tiw，治療組透析結束后靜脈給藥，對照組透析日晚餐后服用。入組患者，停用鈣劑及活性維生素D 制劑2 周（藥物洗脫期）后復查血Ca、P、iPTH，并開始治療，治療4 周后、8 周后分別復查血Ca、P、iPTH 水平，根據血iPTH 水平調整治療方案，若血Ca ＞2.75 mmol/L 或血iPTH ＜100 pg/ dL，停用活性維生素D。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前、洗脫期后、治療4 周后、8 周后血Ca、P、iPTH 及藥物不良反應情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用（±s）表示，行t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者治療前、洗脫期后血Ca、P、iPTH 等比較差異無統計學差異（P ＞0.05）；洗脫期后血P、iPTH 水平較入組時升高，但比較差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療4 周后、8 周后，血iPTH 下降明顯，兩組組內及組間比較差異有統計學意義（P ＜0.05）；血鈣皆有升高，組間比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。其中對照組有3 例血鈣大于2.75 mmol/L 而停藥。兩組均無惡心、嘔吐及過敏癥狀出現，見表1。

3 討論與結論

繼發性甲狀旁腺功能亢進（sHPT）在血液透析患者中很常見，伴隨鈣、磷和維生素D 的代謝紊亂，并可導致血管和軟組織鈣化，現定義為慢性腎臟病相關的礦物質和骨代謝異常（CKD-MBD）[1-2]。在大型國際觀察研究發現增加甲狀旁系激素（PTH）與心血管和全因死亡率獨立相關[3]，特別是對于iPTH ＞600 pg/mL 的患者，其風險顯著升高，并與左心室肥厚、心血管不良事件以及過早死亡獨立相關。CKD-MBD 也被認為是非常罕見但具有破壞性的鈣化和血栓性動脈疾病鈣化的危險因素[4]，導致與健康相關的生活質量下降，故對于sHPT 的治療也是基于以上的臨床并發癥及遠期預后進行考量。

表1 兩組患者Ca、P、iPTH 等各項指標比較（±s）

表1 兩組患者Ca、P、iPTH 等各項指標比較（±s）

注：*表示與對照組比較，P ＜0.05；#表示與本組洗脫期后比較，P ＜0.05；△表示與本組治療4 周后比較，P ＜0.05

組別 n 時間 Ca P PTH治療組 30洗脫期后 2.30±0.10*# 1.68±0.11*# 868.63±383.91*#治療4周后 2.43±0.08△ 1.79±0.09△461.40±200.35△治療8周后 2.49±0.13 1.84±0.11 189.40±85.22對照組 30洗脫期后 2.30±0.09# 1.70±0.10# 914.10±463.80#治療4周后 2.50±0.14△ 1.75±0.09△632.37±326.70△治療8周后 2.56±0.06 1.82±0.09 396.23±208.25

活性維生素D 治療繼發性甲狀旁腺功能亢進有每日口服給藥、口服脈沖沖擊治療及靜脈給藥等方式。多項研究顯示[5]，靜脈注射骨化三醇是一種針對繼發性甲狀旁甲亢進癥治療的行之有效的策略，靜脈給藥較口服脈沖沖擊治療更有效。本研究也顯示了這一優勢，治療組iPTH 下降明顯，組間比較異差有統計學意義（P ＜0.05）。并且靜脈給藥[6]所產生的高鈣、高磷并發癥更少見，同時口服脈沖沖擊治療需要更多的磷結合劑。口服脈沖沖擊治療的依從性往往很差，而靜脈給藥不僅僅能更好長期的抑制PTH，并且可以減少甲狀旁腺切除術。基于以上考慮，對于接受血液透析治療伴有高iPTH 的患者，靜脈給藥優于口服脈沖沖擊給藥。在本研究中，口服脈沖沖擊治療的患者中有3 例因高鈣血癥而停用活性維生素D 的治療，而靜脈治療組無明顯高鈣、高磷血癥發生。

此外，也有文獻報道，靜脈注射給藥可以更快地抑制PTH[7]。本研究中，治療4 周后，組內比較兩組皆有明顯下降，而治療下降更顯著，組間比較差異有統計學意義（P ＜0.05）。同時，在一項針對 51 037 份報告的回顧性分析中顯示[8]，接受注射維生素D 組的慢性血液透析患者比沒有注射維生素D 的患者有顯著的生存優勢，本研究觀察時間短，無法體現該優勢。

綜上所述，靜脈注射活性維生素D 依從性好，可以快速而持久的抑制PTH，而無明顯高鈣、高磷血癥的發生，療效優于口服脈沖治療，可以作為治療維持性血液透析伴繼發性甲狀旁腺功能亢進患者的優選治療方案。