CDIO理念在《蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)DALI方法》教學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用*

闞顯照 蔣 瀾 陳冬生 聶劉旺 楊建課

（1.安徽師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 生物信息研究所 安徽蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 安徽蕪湖 241002）

生物信息學(xué)是計(jì)算機(jī)與信息科學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)與生命科學(xué)的融合。隨著新一代核苷酸測(cè)序技術(shù)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，生物信息學(xué)進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)是對(duì)蛋白質(zhì)三維空間的相似性進(jìn)行比較，是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析的重要手段之一。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)可應(yīng)用于以下幾個(gè)方面：1.探索蛋白質(zhì)進(jìn)化及同源關(guān)系；2.改進(jìn)序列比對(duì)的精度；3.對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提供幫助；4.為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類(lèi)提供依據(jù)。常用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)方法主要包括：1.基于分子內(nèi)距離比較的DALI方法和CE方法；2.基于雙動(dòng)態(tài)規(guī)劃的STRUCTURAL方法和SAP方法；3.基于類(lèi)似于分子間距離比較動(dòng)態(tài)規(guī)劃的TM-align方法；4.基于二級(jí)結(jié)構(gòu)單元匹配的SSM方法；5.基于遺傳算法的K2方法；6.基于圖論的VAST方法。在教學(xué)實(shí)踐中，我們以安徽師范大學(xué)生物制藥專(zhuān)業(yè)（工科）二年級(jí)本科生為教學(xué)對(duì)象，以陳銘主編的《生物信息學(xué)》（第二版）為教材[1]，選取DALI在線分析平臺(tái)為教學(xué)內(nèi)容，探討CDIO理念在生物信息學(xué)教學(xué)中的具體應(yīng)用。

一、CDIO理念簡(jiǎn)介

CDIO是Conceive（構(gòu)思）、Design（設(shè)計(jì)）、Implement（實(shí)施）和Operate（運(yùn)行）四個(gè)英文單詞的縮寫(xiě)。麻省理工學(xué)院和瑞典皇家工學(xué)院等四所大學(xué)于2000年創(chuàng)立了 CDIO 工程教育理念，并成立了以 CDIO命名的國(guó)際合作組織。CDIO理念以產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)品運(yùn)行的周期為載體，讓學(xué)生以主動(dòng)的、實(shí)踐的、課程之間有機(jī)聯(lián)系的方式學(xué)習(xí)工程。在全世界范圍內(nèi)，CDIO計(jì)劃的合作者都采用CDIO作為其課程計(jì)劃和基于結(jié)果的評(píng)估框架。目前，中國(guó)有上海交通大學(xué)、汕頭大學(xué)、清華大學(xué)、逢甲大學(xué)等十多數(shù)高校加入了CDIO國(guó)際工程教育聯(lián)盟。

二、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)DALI方法

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)DALI方法是生物信息學(xué)重要的教學(xué)內(nèi)容，主要采用分子內(nèi)距離的方法，將結(jié)構(gòu)相似的氨基酸片段拼接成一個(gè)完整的結(jié)構(gòu)比對(duì)。DALI在線分析平臺(tái)首先建立在德國(guó)海德堡（Heidelberg），已連續(xù)運(yùn)行了20多年，目前服務(wù)器已移到芬蘭的赫爾辛基，網(wǎng)址 為http://ekhidna2.biocenter.helsinki.fi /dali/。DALI在線分析平臺(tái)執(zhí)行四種類(lèi)型的結(jié)構(gòu)比較：1.啟發(fā)式PDB搜索（Heuristic PDB search），將一個(gè)查詢(xún)結(jié)構(gòu)與PDB中的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較; 2.窮盡的PDB25搜索（Exhaustive PDB25 search），將一個(gè)查詢(xún)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)的代表性子集結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較；3.兩兩結(jié)構(gòu)比對(duì)（Pairwise structure comparison），將一個(gè)查詢(xún)結(jié)構(gòu)與使用者指定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較; 4.所有結(jié)構(gòu)比對(duì)（All against all structure comparison），返回使用者指定的一組結(jié)構(gòu)相似性樹(shù)狀圖。

三、基于CDIO理念的DALI方法教學(xué)實(shí)踐

陳銘主編的《生物信息學(xué)》（第二版）教材中，已包含DALI方法，多為理論內(nèi)容。為了更好地了解DALI方法，我們?cè)诮虒W(xué)設(shè)計(jì)中，增加了DALI在線分析平臺(tái)的實(shí)踐教學(xué)內(nèi)容。根據(jù)生物制藥專(zhuān)業(yè)的特點(diǎn)，我們將藥物蛋白質(zhì)作為結(jié)構(gòu)比對(duì)的對(duì)象。下面就CDIO理念的四個(gè)環(huán)節(jié)在DALI方法具體教學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

CDIO中的“構(gòu)思”指的是明確客戶(hù)的需求，考慮技術(shù)、企業(yè)戰(zhàn)略和制度等因素，不斷改進(jìn)概念、技術(shù)和商業(yè)計(jì)劃。其宗旨與實(shí)踐教學(xué)人才培養(yǎng)的調(diào)研與分析不謀而合。根據(jù)構(gòu)思是一個(gè)不斷改進(jìn)計(jì)劃的過(guò)程。在本教學(xué)實(shí)踐中，首先對(duì)全班同學(xué)進(jìn)行分組，4-5人一個(gè)小組。各小組將分配的不同類(lèi)別的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物（如蛋白質(zhì)類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子、粘蛋白、膠原蛋白、堿性蛋白質(zhì)、凝集素等），分別在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB中查找序列代碼。

CDIO中的“設(shè)計(jì)”指制訂開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品系統(tǒng)所需的各種計(jì)劃、圖紙和算法。在本教學(xué)實(shí)踐中，各小組同學(xué)通過(guò)資料收集、文獻(xiàn)查閱、交流學(xué)習(xí)等方式，對(duì)藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)方法及步驟進(jìn)行設(shè)計(jì)。這些設(shè)計(jì)內(nèi)容主要包括：1.怎樣找到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）？2.在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中怎樣查詢(xún)藥物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)？3.怎樣找到DALI結(jié)構(gòu)比對(duì)在線分析平臺(tái)？4.選擇哪一種結(jié)構(gòu)比對(duì)類(lèi)型？4.怎樣解讀結(jié)構(gòu)比對(duì)后的結(jié)果？5.對(duì)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)怎樣進(jìn)行圖形化？

CDIO中的“實(shí)施”指把設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)品的過(guò)程；CDIO中的“運(yùn)行”指對(duì)產(chǎn)品系統(tǒng) 的維護(hù)、優(yōu)化和淘汰等。在本教學(xué)實(shí)踐中，各小組同學(xué)根據(jù)上一階段設(shè)計(jì)的藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對(duì)方案，按照操作步驟，得出結(jié)果。各小組根據(jù)DALI提供的具有統(tǒng)計(jì)竟義的Z-score值，對(duì)得出的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的分析，判斷查詢(xún)藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的相似性。

四、教學(xué)效果

通過(guò)多次教學(xué)實(shí)踐，我們發(fā)現(xiàn)，CDIO理念在我校生物制藥專(zhuān)業(yè)生物信息學(xué)教學(xué)中取得了良好的教學(xué)效果。學(xué)生通過(guò)自發(fā)、主動(dòng)地進(jìn)行課程實(shí)踐，能夠激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)生物信息學(xué)的興趣。

[1]陳銘，等.生物信息學(xué)（第2版）[M].北京：科學(xué)出版社，2015

[2]Holm L, Laakso L M.Dali server update [J].Nucleic acids research, 2016, 44(W1):W351-W355.