絕經期取器前藥物宮頸準備文獻分析

趙 新 李來寶 吳尚純*

1.北京協和醫學院(100730)；2.國家衛生計生委科學技術研究所

放置宮內節育器(IUD)，因長效、高效、安全、可逆、經濟、簡便，成為我國使用最廣泛的避孕方法。絕經期的婦女不再具有生育能力，無需避孕，故應在絕經后盡快將IUD取出[1]。絕經后婦女的生殖器官會發生一系列生理變化，又加上IUD的老化等原因造成其取出困難[2]。由于絕大多數婦女沒有在絕經后取器的意識，往往會延誤取器時機，造成取器困難率升高。生殖系統萎縮是困難取器的常見原因。取器前良好的宮頸準備是必不可少的條件，臨床上藥物宮頸準備的時機有術前3～14d的長周期，術前1～3d的短周期，還有手術當日的即時準備。本文就絕經期取器前藥物宮頸準備方案和效果的相關文獻進行分析。

1 檢索方法

檢索知網和萬方數據庫。文獻年限為1978年—2017年。共檢索到絕經期取器前宮頸準備用藥相關文章207篇，主要包括3類藥物，即雌激素類、前列腺素類和用于雌激素補充治療的替勃龍。

2 結果

雌激素類包括戊酸雌二醇51篇；尼爾雌醇38篇；結合雌激素13篇；已烯雌酚6篇；雌激素軟膏3篇。前列腺素類包括米索前列醇75篇；卡孕栓9篇；替勃龍12篇。207篇相關文獻中，樣本量>100例的研究20篇，其余的樣本量從10～90不等。雖然檢索到的相關文獻數目較多，但高質量文獻相對缺乏，未有多中心、大樣本且較長時間隨訪的隨機對照試驗。盡管有一些文獻里表述是采用隨機對照方法，但對隨機方法未具體介紹，另有一些文獻則未提及隨機。因此，在研究方法方面缺乏嚴謹性。另一個較普遍的問題是，幾乎所有文獻都存在療效指標不規范、不統一的現象，使不同文獻間結果缺乏可比性。此外，絕大多數文獻沒有包括用藥依從性，副作用或嚴重不良反應發生率等可接受性、安全性指標，在研究設計上存在缺陷。

2.1 戊酸雌二醇

商品名補佳樂，口服，片劑，每片1mg，是天然雌二醇的戊酸鹽，具有雌二醇的藥理作用，能促進和調節女性生殖器官和副性征的正常發育，改善絕經后的更年期癥狀。相關文章共51篇，有3篇是陰道給藥文章[3-5]。檢索到口服給藥的相關文獻情況見表1。具有代表性的是蒲畫華2009年發表的文章，采用單中心隨機對照試驗，觀察組、陽性對照組、空白對照組各60例，觀察組用戊酸雌二醇(德國先靈公司)，術前使用， 1mg，口服，1次/d，連續使用7d，陽性對照組術前戊酸雌二醇，術前使用， 1mg，口服，1次/d，連續使用7d，并于術前2 d給予米非司酮(息隱， 上海華聯制藥廠)50 mg，口服，1次/d，連續使用2d，空白對照組術前不用任何藥物，順利取出率觀察組為98.3%，陽性對照組為98.3%，空白對照組為 63.3%，差異具有統計學意義(P<0.01)[3]。

表1 口服戊酸雌二醇用于絕經期取器前宮頸準備相關文獻匯總(篇)

2.2 尼爾雌醇

通用名：尼爾雌醇片，口服，片劑，每片1mg或2mg，為長效、強效雌激素。能臨床用于雌激素缺乏引起的絕經期或更年期綜合征，如老年性陰道炎等。查閱到相關文章共39篇，檢索到的相關文獻情況見表2。其中具有代表性的是由李官英2006年發表的一篇文章，將來院取IUD的絕經婦女488例分為觀察組和對照組各244例，觀察組常規給予尼爾雌醇片，術前7d使用，4mg(3～5mg)頓服。順利取出率觀察組為94.3%，對照組為58.2%，觀察組宮頸軟化率86.9%，對照組無宮頸軟化。術中綜合反應程度，觀察組出現中度和重度比率(14.9%)低于對照組(70.5%)(P<0.01)[5]。

表2 口服尼爾雌醇用于絕經期取器前宮頸準備相關文獻匯總(篇)

2.3 結合雌激素

商品名：倍美力，口服，片劑，每片0.625mg，是一種從天然物質中提取的雌激素混合物，用于治療萎縮性陰道炎和外陰干皺。查閱到相關文章共13篇，其中0.625mg/d連續使用5d、7d、30d的文章有11篇， 2篇單獨用藥，9篇聯合用藥，1mg用量的僅有1篇且為聯合用藥，無對照組。有代表性的是邱佩云2006年發表的一篇文章，將來院取IUD絕經1年以上的婦女67例婦女分為觀察組43例，對照組24例，觀察組術前使用倍美力0.625mg，口服，1次/d，連續使用5d。結果：順利取出率觀察組(83.7%)高于對照組(62.5%)(P<0.05)[6]。

2.4 雌激素軟膏

商品名：歐維婷，雌三醇乳膏，外用，含雌三醇 1 mg/g，臨床上用于雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎縮性癥狀。相關文章檢索到3篇，療程均為7d，其中1篇是聯合用藥，另外2篇為單獨用藥且有空白對照。有代表性的是王妍2014年發表的1篇文章，選取絕經后要求取器的患者240例，隨機分為觀察組、陽性對照組1、陽性對照組2、空白對照組，每組60例，觀察組于取器前1周給予雌三醇軟膏，0.5 g陰道用藥，每晚1次，連續使用7d；陽性對照組給予萘普生栓，術前20min陰道后穹隆放置1枚；陽性對照組2聯合用雌三醇軟膏及復方萘普生栓(方法同 A、B 組)。順利取出率觀察組為56.6%，陽性對照組1為53.3%，陽性對照組2為76.6%，空白對照組為38.3%，各組間差異有統計學意義(P<0.05)[7]。

2.5 已烯雌酚

通用名：已烯雌酚，口服，片劑，每片0.5mg或1mg，人工合成的非甾體類雌激素物質，臨床上用于絕經期綜合征、老年性陰道炎及退乳等。相關文章檢索到6篇，其中0.25mg/d連續使用5、7d的文獻有3篇，1篇為單獨用藥(口服)，2篇為聯合用藥(陰道)，單獨用藥的文章，觀察指標不是順利取出率，而是宮頸軟化程度和疼痛程度，且無空白對照[8-10]；0.5mg/d的文章只有1篇，且為聯合利多卡因的研究；1mg/d連續使用3、5d的有2篇，用藥時間為3d的文獻為陰道給藥且為聯合米索前列醇，用藥時間是5d的文獻是非對照研究，樣本量為14，順利取出率為57.1%[11]。

2.6 米索前列醇

通用名：米索前列醇片，每片200μg，米索前列醇是人工合成的前列腺素E1，在短時間內使宮頸軟化，宮口松弛。查閱到相關文章共75篇，去除19篇缺少相關數據的文章，余56篇均為單獨用藥，檢索到的相關文獻情況見表3。重點文獻是劉燕在2008年發表的一篇文章，將要求取器的婦女400例隨機分為兩組，每組200例，觀察組給予米索前列醇，術前3h使用，400μg舌下含化。順利取出率觀察組(92.5%)高于空白對照組(17.0%)(P<0.01)[12]。

表3 米索前列醇用于絕經期取器前宮頸準備相關文獻匯總(篇)

2.7 卡孕栓

商品名：卡前列甲酯栓，外用，每粒0.5或1mg，卡前列酸系天然前列腺素F2a的衍生物，臨床上用于防治宮縮弛緩所引起的產后出血。查閱到相關文章共9篇，均為陰道給藥文章，1mg用量有7篇，單獨用藥3篇，聯合用藥2篇。0.5mg用量有2篇，1篇聯合用藥，1篇單獨用藥，單獨用藥的為隨機對照研究，但無順利取出率相關數據，觀察指標為宮頸軟化程度。有代表性的是張健等2012年發表的文章。隨機分為兩組，每組50例，觀察組給予卡孕栓，術前1h陰道后穹隆放置，1mg，平臥30min。順利取出率觀察組(98%)高于空白對照組(76%)(P<0.05)[4]。

2.8 替勃龍

商品名：利維愛，口服，片劑，每片2.5mg，是一種兼具雌、孕、雄三種甾體激素活性的藥物，對陰道、子宮肌主要發揮雌激素作用，可使萎縮的陰道子宮組織松弛變軟，增加彈性。查閱到相關文章共12篇，2.5mg/d的文章有11篇，用藥時間分別是7d和15d；4篇為單獨用藥，7篇是聯合用藥，25mg的文章只要1篇且為聯合用藥。有代表性的是黃惠娟在2014年發表的一篇文章，將220例絕經期婦女隨機分為觀察組和空白對照組各110例，觀察組就診后給予口服替勃龍2.5mg，每天1次，連續使用7天。順利取器率觀察組(94.6%)高于空白對照組(77.3%)(P<0.05)[13]。

3 討論

本研究檢索到補佳樂相關文獻51篇，占文獻總數近1/4，用藥劑量有1mg、2mg和3mg，其中單獨用藥研究共8篇，文獻結果顯示,3種劑量的臨床效果相似，順利取出率78.3%～98.3%，用藥量為2mg和3mg的文獻對副反應進行了分析，僅為不需治療的輕微惡心、嘔吐。

尼爾雌醇使用劑量廣泛有0.4，1，2，3，4，5，20 mg，采用單獨用藥的文獻共18篇，其中4 mg有16篇，1 mg和2 mg各1篇，3種劑量的順利取出率幾乎均在95%以上，但對于藥物的副作用均未做詳細介紹。

米索前列醇相關研究的文章有75篇，占文獻總數的近1/3，使用劑量有0.2,0.4和0.6mg,均為單獨用藥且臨床效果顯著，順利取出率均在80%以上。藥物的副作用，陰道內使用0.2mg的45例婦女中，出現1例(2.2%)腹痛，2例(4.4%)腹瀉。陰道內使用0.4mg的婦女84例中有6例(7.1%)出現下腹痛等不適癥狀，7例(8.3%)有惡心、嘔吐等癥狀。頓服0.6mg的37例婦女中有3例(8.1%)一過性發熱。

結合雌激素、已烯雌酚和雌激素軟膏單獨用藥的文章均只有2篇，卡孕栓單獨用藥的文章有3篇，已烯雌酚沒有單獨用藥的相關研究，替勃龍單獨用藥的文章有4篇。這些文獻均未對無副作用的發生情況進行報告。

綜上所述：從文獻的數量和作者單位分布情況看，藥物宮頸擴張在臨床，特別是基層醫療機構需求廣泛，但目前技術規范所提出的用藥方案缺乏高水平證據的支持。若要進一步了解絕經期取器前藥物宮頸準備的臨床實際效果，需要有關研究機構進行嚴格設計的多中心大樣本長期隨訪的臨床研究，提供有關藥物宮頸準備相關方面的高質量研究證據。