多囊卵巢綜合征不孕患者氯米芬與他莫昔芬治療對性激素和妊娠的影響

康 燕

青海省紅十字醫院(西寧，810000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)主因內分泌紊亂造成稀發性排卵或持續性無排卵，可伴有胰島素抵抗或高胰島素血癥、雄激素異常等現象[1]。據調查[2]，79%～83%的PCOS患者可因無排卵造成不孕，同時亦為PCOS女性治療的主要因素。當前臨床對PCOS不孕的治療關鍵在于調劑內分泌功能，改善排卵障礙，通過特定的干預或藥物促進排卵。氯米芬則是臨床最為常用的促排卵用藥[3]，其藥效早已證實，但對治療PCOS不孕的用藥反應提出質疑，部分PCOS不孕者易發生氯米芬抵抗，造成患者妊娠率不足。近幾年他莫昔芬治療PCOS不孕的價值逐步體現[4]，但臨床相關研究多集中在與氯米芬的藥效比較，而兩種藥物對性激素水平和妊娠率的影響卻少有報道。對此，本文采取前瞻性研究比較氯米芬與他莫昔芬治療PCOS不孕時對患者性激素及妊娠率的影響。

1 資料與方法

1.1 資料

選取本院2015年7月—2017年7月收治的PCOS不孕患者，均超聲確診，符合《多囊卵巢綜合征的臨床診治》標準[5]。納入標準：①符合PCOS不孕診斷標準；②輸卵管造影未見雙側輸卵管阻塞或畸形；③無宮腔病變；④男方精液正常。排除標準：①精神障礙；②惡性腫瘤；③甲狀腺功能異常；④對本研究用藥過敏者；⑤免疫性不孕不育；⑥生殖道畸形；⑦子宮肌瘤；⑧卵巢囊腫；⑨子宮內膜異位癥。隨機分為觀察組和對照組。

1.2 治療方法

兩組PCOS不孕者確診之后，即給予3個月二甲雙胍用藥預處理，調節患者高雄激素狀態，減少胰島素抵抗，糾正月經紊亂。①對照組：選用枸櫞酸氯米芬片 (法地蘭，塞浦路斯生產)，規格 50mg/片，于月經周期第4～5d用藥， 1次/d， 50mg/次，持續用藥5d。②觀察組：選用枸櫞酸他莫昔芬片(護佑，揚子江藥業生產， 10mg/片)，于月經周期第5d用藥， 1次/d，20mg/次，持續用藥5d。兩組均連續用藥5d為一個療程，用藥3個療程。

1.3 觀察指標

①記錄兩組達到絨毛膜促性腺激素(HCG)時間、HCG日卵泡直徑；②性激素：采取免疫化學發光法監測濾泡期、排卵期與黃體期性睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、黃體生成素(LH)激素指標變化；③記錄濾泡期、排卵期與黃體期子宮內膜厚度；④觀察排卵情況；⑤記錄用藥副作用反應。當hCG(血、尿)試驗呈陽性，B超檢測見孕囊、胎心搏動，即為妊娠；若<12孕周胚胎停育、妊娠丟失則為早期流產。

1.4 統計學方法

數據納入SPSS19.0統計軟件中分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05則差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料

共納入研究對象106例，其中原發性不孕81例，繼發性不孕25例；不孕年限(2.4±0.9)年(1～9年)；年齡(27.3±3.0)歲(21～37歲)；體質指數(BMI)(23.2±1.4)kg/m2(19.2～25.4 kg/m2)；合并有高雄激素15例，胰島素抵抗17例。兩組基線資料比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組對象基本臨床資料比較

2.2 兩組HCG用藥效果比較

觀察組達到HCG時間(14.4±2.5d)、HCG日卵泡直徑(18.4±1.4 mm)與對照組(15.1±2.7d、18.7±1.5 mm)比較無統計學差異(t=1.3684、1.2907，P=0.1742、0.1997)。

2.3 兩組性激素變化比較

兩組濾泡期T、E2、P、LH，排卵期、黃體期LH、T水平比較無統計學差異(P>0.05)；在排卵期與黃體期，觀察組E2、P均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同時期性激素水平比較

2.4 兩組子宮內膜厚度變化比較

觀察組排卵期、黃體期子宮內膜厚度較對照組厚(P<0.05)，而濾泡期子宮內膜厚度兩組無差異(P>0.05)。見表3。

2.5 兩組治療效果及不良反應情況比較

兩組排卵率無統計學差異(P>0.05)；妊娠率觀察組高于對照組，早期流產率、用藥不良反應觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表3 兩組不同時期子宮內膜厚度比較

表4 兩組治療效果及不良反應情況比較

3 討論

有研究指出[6]，不孕不育是臨床身心危害極大病癥。業已證實[7]，PCOS不孕的核心因素即為持續性無排卵所致。當前臨床醫療針對PCOS不孕治療建議通過微刺激方式促排卵，僅給予氯米芬、克羅米芬、尿促性激素、他莫昔芬等藥物干預，達到不開展垂體降調節的最佳治療目的。多項研究已明確了上述藥物對PCOS不孕的促排卵效果[8]。但對于氯米芬與他莫昔芬用藥治療PCOS不孕對妊娠影響及性激素變化分析卻未明確。對此，本研究重點探析比較氯米芬與他莫昔芬對性激素及妊娠率的影響。

3.1 氯米芬與他莫昔芬用藥機制及性激素變化分析

臨床已明確了口服促排卵藥物治療PCOS不孕的價值，低廉的價格、良好的促排卵效果成為PCOS首選，但各類促排卵的藥性機制亦不同。氯米芬為治療PCOS一線用藥，重點針對下丘腦垂體雌激素受體(ER)進行拮抗，增強性激素快速分泌，以此來誘發PCOS卵泡的生長[9]。研究證實[10]，氯米芬具有較良好的抗雌激素效應，但藥物半衰期較長，造成子宮內膜受抗雌激素影響，減少受孕率。他莫昔芬是新型促排卵藥物，有極佳的抗雌激素效果，能夠與雌激素受體(ER)競爭性結合限制ER反應，提升性腺激素分泌，阻斷E2反應機制，促進卵泡生長。吳軍等[11]研究表明氯米芬與他莫昔芬藥性機制基本一致，但他莫昔芬抗雌激素效果相對較小，且對子宮內膜呈激動促進效應而非氯米芬的拮抗效應，因此他莫昔芬在受孕率方面更具優勢。本次研究結果證實，服用他莫昔芬組的PCOS不孕者排卵期、黃體期LH、T水平均較低于服用氯米芬的對照組，表明氯米芬抗雌激素較強，但這一藥物機制亦將導致受精卵著床困難，妊娠胚胎發育受影響。

3.2 氯米芬與他莫昔芬對PCOS不孕者子宮內膜的影響

有研究認為[12-14]，氯米芬存在較強的抗雌激素效果，亦受局部抗雌激素效應的影響，導致PCOS患者用藥期子宮內膜雌激素受體遭受占位影響，造成子宮內膜的發育受限引起厚度不足、薄弱，抑制宮頸粘液分泌。他莫昔芬僅有微弱的抗雌激素效應[15]，向大清等[16]研究，PCOS不孕者分別給予氯米芬、他莫昔芬對照分析，證實他莫昔芬在促排卵效果、子宮內膜厚度方面均優于氯米芬。而本研究結果亦發現，他莫昔芬用藥的PCOS不孕者在排卵期、黃體期子宮內膜厚度均明顯高于氯米芬用藥者，且兩種藥物治療后HCG時間、HCG日卵泡直徑比基本一致，證實他莫昔芬可作為PCOS不孕者首選用藥，避免氯米芬雌激素樣抵抗。

3.3 氯米芬與他莫昔芬對PCOS不孕者妊娠及流產的影響

有研究發現，氯米芬有著良好的促排卵效果，但妊娠率卻相對較低[17]。任衛娟等[18]分析認為，氯米芬促排卵因具有較強的抗雌激素作用及5d的半衰期，造成子宮內膜發育受限，最終導致受精卵著床困難，降低了PCOS不孕者的妊娠率。他莫昔芬則并無上述藥物的局限，卻有著較高促排卵效果，且能改善子宮內膜環境，促進受精卵著床，增強妊娠率[19]。本研究結果亦證實這一結論。程玲慧等[20]研究發現，氯米芬強效抗雌激素作用亦會造成PCOS妊娠后存在高風險流產，并且氯米芬對子宮內膜持續影響，導致PCOS患者受孕后依舊會發生胚胎停育。而他莫昔芬則有效避免了上述風險，合適的子宮內膜厚度利于受精卵著床及孕囊的發育，減少了PCOS患者早期流產風險。

綜上所述，氯米芬與他莫昔芬治療PCOS不孕均有良好的促排卵效果，但氯米芬對性激素影響較大，影響子宮內膜厚度，妊娠率較低；他莫昔芬對性激素影響較輕微，可提高妊娠率，促進孕囊、胚胎發育，減少早期流產發生。