比伐蘆定應用于冠狀動脈慢性完全閉塞性病變患者PCI臨床效果及安全性研究

孔令東 王 耿

（1 遼寧中醫藥大學研究生學院，遼寧 沈陽 110032；2 沈陽軍區總醫院心血管內科，遼寧 沈陽 110016）

冠狀動脈慢性完全閉塞性病變（chronic total coronary occlusion，CTO） 是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病） （coronary atherosclerotic heart disease，CHD）根據影像解剖的一種特殊類型，是指冠狀動脈100%閉塞，且閉塞時間至少3個月，閉塞部位遠端無前向血流通過 (TIMI血流0～1級)的病變。中醫將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“心痛”范疇。CTO根據其中醫證候表現歸屬于心血瘀阻證。近年來，隨著醫療水平的提高，越來越多的人通過冠脈造影檢查診斷冠心病，據文獻報道，CTO經冠脈造影的檢出率為15%～30%[1-2]，成功開通CTO仍然是當今介入界一大難題，花費時間長，術者投入精力多，費用消耗大，圍手術期間，血栓與出血風險高，需要有一種良好的抗凝藥，來保證手術的順利進行及術后臨床效果。水蛭素是中藥水蛭的主要有效成分，比伐蘆定 (bivalirudin)系水蛭素的衍生物，是由人工合成的20個氨基酸組成的多肽，是一種新型直接凝血酶抑制劑，本研究將比伐蘆定應用于CTO開通術中抗凝，與普通肝素（unfractionated heparin，UFH）對比，觀察其臨床效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究采用單中心、單盲、隨機、對照的試驗方法，選擇2015年9月—2016年6月就診于沈陽軍區總醫院心血管內科患者，在冠狀動脈造影術中隨機應用比伐蘆定或普通肝素抗凝，造影結果診斷為CTO，與家屬商議治療策略，家屬同意開通CTO且成功開通者入組。最后選取成功開通CTO并成功植入支架的患者60例，試驗組（比伐蘆定組） 30例，其中男性26例，平均年齡 (59.7±9.7)歲，對照組（普通肝素組）30例，其中男性27例，平均年齡（56.2±12.6） 歲。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準 （1）符合CTO診斷標準：冠狀動脈造影示血管100%閉塞，閉塞血管直徑＞2.5 mm，根據心肌梗死溶栓治療 (thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級遠端血流為0級；存在側支循環；結合臨床資料相應冠狀動脈閉塞時間超過3個月。（2）符合冠心病心絞痛診斷標準及中醫證候診斷標準，年齡18～70歲；（3）家屬同意用內科介入方式開通CTO，拒絕外科搭橋；（4）同意應用比伐蘆定，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）急性心肌梗死、嚴重瓣膜性心臟病、擴張型心肌病及肥厚型心肌病；（2）晚期腫瘤；（3）嚴重的肝腎功能不全；（4）任何原因需要推遲或者中斷雙聯抗血小板治療的患者；（5）嚴重器質性疾病者；（6）近1個月內有活動性出血傾向，包括3個月內消化道出血、6個月內腦出血和3個月內腦梗死病史不宜行PCI患者。

1.4 診斷標準 冠心病診斷標準按照國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]。

中醫證型診斷標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定。心血瘀阻證：主癥：胸痛或胸悶；次癥：疼痛部位固定不移，痛引肩背或臂內側，心悸不寧，口唇紫暗；舌象：舌質紫暗或有瘀斑；脈象：脈澀。具有主癥之一，次癥具有2項或2項以上者，結合舌脈即可診斷。

1.5 治療方法

1.5.1 抗凝方法 比伐蘆定組在開始造影前經靜脈注射國產比伐蘆定（深圳信立泰藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110095，規格：0.25 g） 0.75 mg/kg，繼以1.75 mg/(kg·h)持續靜脈滴注至支架植入術后至少2小時。普通肝素組經鞘管內注射肝素鈣5000 u(天津生物化學制藥有限公司生產，規格:10000 U/支，批號：H12020504)，PCI前按100 U/kg經靜脈補充肝素，若手術時間超過1 h，則追加2000 U/h。兩組均在介入開始前測活化凝血時間 (Active coagulation time，ACT)，若ACT小于250秒，則需再靜脈注射比伐蘆定0.3 mg/kg或肝素鈣3000 U，5分鐘后再次測ACT，直至ACT大于250秒。

1.5.2 合并用藥 （1）2組患者術前至少5天給予阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，bid；或者術前服藥不足3天者應盡早給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg負荷量，PCI術后需長期服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，bid，1年；（2） 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）的應用：術中出現無復流/慢血流，給予鹽酸替羅非班 (欣維寧)10 μg/kg靜脈注射，回病房后以0.15 μg/(kg·min) 靜脈滴注24 ～ 36 h。（3）余治療根據病情對癥用藥。

1.5.3 PCI成功標準 冠狀動脈造影證實靶病變殘余狹窄＜20%，遠端TIMI血流分級3級，且術后24 h內無嚴重的冠狀動脈事件 (全因死亡、再梗死、冠狀動脈大血管穿孔、緊急冠狀動脈旁路移植術)。

1.6 觀察指標 圍手術期內出血情況及術后30 d內主要心血管事件 （major adverse cardiac events，MACE）（包括支架內急性血栓形成，心源性死亡，非致死性心肌梗死及卒中）及中醫單項證候改善情況。安全性評價指標：出血：圍手術期出血參照比伐蘆定在國外上市研究REPLACE-2的出血判斷標準[5]，分為嚴重和輕度出血，嚴重出血定義為：大量出血或出血危及生命，如顱內出血、腹膜后出血，或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L(或紅細胞壓積下降幅度大于10%)，或必須輸血2單位以上。輕度出血定義為:明顯的出血 (如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫及假性動脈瘤等)并引起血紅蛋白下降幅度介于20～30 g/L(或紅血球壓積下降幅度小于10%)。

1.7 中醫單項癥狀療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]。痊愈：癥狀消失；顯效：癥狀明顯好轉或減輕2級以上；有效：癥狀好轉或減輕l級以上；無效：癥狀無改變或加重。

1.8 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件包進行統計學分析，計數資料用例%表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差 （x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者術后30 d內MACE比較 2組患者均未出現支架內急性血栓形成、心源性死亡、非致死性心肌梗死，普通肝素組術后6 h出現1例卒中，表現為出血性。2組患者的MACE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者術后30 d內MACE發生情況 [例(%)]

2.2 2組患者圍手術期出血情況比較 在圍手術期內，比伐蘆定組有1例輕度出血，普通肝素組有3例輕度出血；普通肝素組術后6 h出現1例嚴重出血，表現為顱內出血；2組患者圍手術期出血情況比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者圍手術期出血情況比較 [例(%)]

2.3 2組患者中醫單項癥狀療效比較 普通肝素組1例患者胸悶癥狀未改善，該患者術中出現心包填塞，故仍有胸悶癥狀，經心包穿刺引流后，隨著積液量的減少，胸悶癥狀逐漸改善。比伐蘆定組有1例患者心悸癥狀未改善，普通肝素組有2例患者心悸癥狀未改善，這3例患者均患有房顫，故存在心悸癥狀。2組患者治療后中醫單項癥狀 (胸痛、胸悶、心悸)有效率比較差異均無統計學意義 (P＞0．05)。見表3。

表3 2組患者中醫單項癥狀療效比較[例(%)]

3 討論

胸痹心痛又名厥心痛，最早見于《靈樞·厥論》篇，醫圣張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》篇中言：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣”，描述了胸痹心痛發作時典型癥狀表現，類似于西醫學的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。CTO病理為長期慢性的冠狀動脈血管內血栓形成并激化的過程，與中醫學中痰濁、瘀血阻滯脈道，最終導致脈道不利，閉塞不通而引起胸痛，胸悶，氣短，心悸等癥狀的心血瘀阻證相類似，故中醫學中將CTO歸納為心血瘀阻證型。無論何種病因病機引起的胸痹心痛都可使血行失度、血脈不通、血不歸經，導致瘀血形成，瘀血既是導致心血瘀阻證的主要病因，同時也是病理產物，瘀血阻滯脈道，氣血運行不暢，血脈不通，不通則痛，根據“血實宜決之”“絡以通為用”的原則，因此治療上應以通為主，即活血化瘀，通絡止痛，瘀去則絡通，絡通血亦通。葉桂在《溫熱論》[7]中提出：蟲類通絡為活血化瘀法用藥之關鍵，如土鱉、水蛭、地龍等。

水蛭 (Hirudo)是一種傳統藥物，俗名螞蟥，首載于《神農本草經》，其“味咸平，主逐惡血、瘀血、月閉、破血瘕、積聚、無子、利水道”。其功效為破血通經，逐瘀消癥。現代藥理學研究表明[8]，水蛭水煎劑有較強抗凝血作用，能顯著延長纖維蛋白的凝聚時間，水蛭提取物、水蛭素對血小板聚集有明顯的抑制作用，抑制大鼠體內血栓形成，對彌漫性血管內凝血有很好的治療作用。中藥水蛭的主要成分為多肽類大分子如水蛭素、吻蛭素等，水蛭素是Hayraft于1884年從醫蛭的唾液腺中分離得到的抗凝物質，后來由Markwardt等命名為水蛭素，它是一條由65個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，是目前強有力的凝血酶抑制劑[9-10]。水蛭素具有抗血小板凝集、抗高凝血、抗腫瘤、改善微循環、降脂等作用[11]。水蛭的唾液腺中含有少量的水蛭素，現在多用基因工程方法合成重組水蛭素。比伐蘆定是2000年由美國FDA批準上市的直接凝血酶抑制劑，具有直接、特異、可逆性的特點[12]，是根據水蛭素蛋白序列設計合成的水蛭素衍生物，直接與凝血酶的活性位點結合，特異抑制凝血酶活性，且與凝血酶的結合過程是可逆的，其半衰期短，約為25 min[13]。HORIZONS，REPLACE-2，ACUITY，PROTECT-TIMI-30，Bright等國內外眾多大型臨床試驗表明，與目前臨床常用的傳統的肝素類間接凝血酶抑制劑相比，比伐蘆定出血事件發生率較低，使用更安全。

本研究將比伐蘆定應用于CTO（中醫證型為心血瘀阻證）患者開通術中抗凝，觀察其臨床療效與安全性。在成功開通CTO后，植入支架。支架植入術本身就是一種治療方式，能使閉塞的血管實現再通，血流通暢，原本缺血缺氧的心肌得到充分再灌注，從而改善患者癥狀。中醫認為，心血運行的正常需要三個條件，一是氣血充盛，二是脈道通利，三是血液運行通暢，三者缺一不可，支架解決的是脈道通利的問題，是主要大血管，而對于那些微小血管，即冠脈微循環是無法解決的，中醫將其歸屬于絡脈。經絡包括經脈和絡脈，經脈是縱行人體、絡屬臟腑、首尾相貫、如環無端、“行血氣而營陰陽”的通道；絡脈則是從經脈支橫別出、逐層細分、遍布全身、輸布滲灌氣血的網絡系統。只有全身經絡通暢，氣血運行才能通暢。水蛭能夠破血逐瘀通經，主要起作用的就是水蛭素，而比伐蘆定作為人工化學合成的水蛭素片段，也具有上述功效。破血之力較活血之力更強，通經即使經絡暢達，血行通暢，與現代醫學所對應的即是發揮抗栓的功效。CTO是冠脈血管完全閉塞，血管被瘀血阻擋，血流不通，在PCI過程中，用較硬的導絲將瘀阻在脈道中的惡血通開，然后再用球囊將惡血壓碎成小分子結晶，使其隨著血液漂到遠端經絡，若遠端經絡不暢，血流受阻，就會引起無復流或慢血流[14]。《素問·痹論》篇謂“心痹者，脈不通”“痹在于脈則血凝而不流”[15]，鑒于水蛭具有破血逐瘀通經的功效，能使脈道通利，經絡通暢，微循環開放，瘀血消除，能在有效抗栓的同時而減少無復流/慢血流的發生。支架植入術解決了大血管通暢的問題，在比伐蘆定的輔助下，能夠使脈道通達，惡血盡除，血液運行通暢，使冬眠心肌再次得到營養灌注而復蘇，發揮正常工作，從而改善患者胸痛，胸悶，心悸的癥狀。

在出血并發癥方面，比伐蘆定組及普通肝素組各有1例及3例輕度出血，均表現為穿刺部位血腫，且患者均應用了鹽酸替羅非班，經彈力繃帶重新加壓包扎及停用鹽酸替羅非班處理后血腫未進展，8 h后拆除繃帶，穿刺點愈合良好。普通肝素組術后6 h出現1例嚴重出血，表現為急性腦出血，出血量較大。該患者既往2年前患有腦出血，年齡偏大，服用阿司匹林和替格瑞洛雙聯抗血小板藥，術后應用鹽酸替羅非班，且術中監測ACT值達500秒以上，抗凝、抗血小板力量較強，由于手術操作時間長，患者憋尿，造成術中血壓高，以上諸多因素導致腦出血。既往諸多研究均表明，比伐蘆定應用于PCI術中抗凝，與普通肝素相比，降低出血風險，尤其對于高齡等出血高危因素的患者。比伐蘆定半衰期短，約25 min，停藥后能很快失去抗凝功效。本研究中將比伐蘆定用至術后2 h以上，能夠很好地發揮抗凝作用，隨訪30 d也未出現MACE。

本研究顯示，將比伐蘆定應用于CTO（心血瘀阻證）PCI術中抗凝，安全有效，能夠改善患者中醫證候，且減少出血及MACE的發生，比伐蘆定為中藥水蛭有效提取物水蛭素的衍生物片段，這種中藥有效成分應用于臨床，也為中藥現代化提供了新思路，中國傳統藥物在治療某些疾病蘊含極大潛力，目前針對藥物單體成分的分子作用機制的基礎研究仍是不足的，亟待研究者利用現代醫學研究方法去探索和發掘，將我國傳統中藥推向現代化和國際化舞臺，為人類健康保駕護航。

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