阿爾茨海默病和2型糖尿病相互關聯的機制研究

韓維娜　王樂　何瑜　唐小二　鄧敏

[摘要] 阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）是一種原發性中樞神經系統退行性疾病，晚期將會出現嚴重癡呆。隨著人口老齡化加劇，我國AD的發病率和患者總數將會發生逐年增加。因此，弄清AD發病機制，尋找高效低毒的抗AD特異性藥物，成為目前醫藥界的研究熱點重點。現已有淀粉樣β蛋白（amylod β protein， Aβ）假說、Tau蛋白假說和炎癥假說等多種有關AD發病機制的假說，最近，又有資料顯示，AD與另外一種退行性疾病即2型糖尿病（T2DM）有很多相似之處，表現在發病過程、病理變化、臨床表現和預后等方面。本文就目前研究背景下AD與T2DM相互關聯的機制作一扼要綜述。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病（AD）；2型糖尿病（T2DM）；淀粉樣蛋白（Aβ）；胰島素

[中圖分類號] R587.1；R338 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）12（a）-0191-03

阿爾茨海默病（AD）是一種慢性、原發性、神經退行性疾病，以進行性學習、記憶能力的喪失和認知功能障礙為主要表現，晚期將出現嚴重癡呆。AD不僅給患者帶來痛苦，也給家庭和社會帶來巨大負擔，已成為威脅人類健康和壽命的“第四大殺手”。據2018年“World Alzheimer Report”報道，目前世界上約5000萬AD患者。自1998年以來，已有100多次嘗試開發一種有效的藥物來治療這一疾病，只有4種獲得批準[1]，現在由于AD的發病機制仍不十分清楚，針對AD的預防和治療的特效藥也就十分缺乏。AD患者病理學特征主要表現為：高密度老年斑（SPs）[2]由淀粉樣β蛋白（Aβ）在腦內聚集而成和細胞內過度磷酸化tau蛋白形成的神經原纖維纏結（NFTs），而引起大量神經元和突觸的丟失以至出現腦結構和功能萎縮[3]。此外，2型糖尿病[4]也與AD的發病密切相關。

2型糖尿病（T2DM）是最常見的一種多因素引起的代謝紊亂性疾病，其主要病理表現為胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的高血糖，其發病率隨年齡增加而增加。目前大量流行病學研究報道，2型糖尿病使患者患AD的風險提高[5]。AD動物模型腦內出現有胰島素抵抗和胰島素信號傳導受損。因此，有學者建議把AD稱作“3型糖尿病”，另外一種形式的糖尿病。還有不少資料表明，在發病過程、病理變化、臨床表現和預后等方面，AD與T2DM有著驚人的相似[6]，基于此，就AD和T2DM相互關聯的分子機制做一概述。

1 胰島素抵抗

胰島素是由胰島β細胞合成分泌，與胰島素受體（IR）結合，促進肌肉及脂肪組織細胞對葡萄糖的吸收，加強肝糖原的合成，與胰高血糖素等共同維持血糖的濃度。當機體出現胰島素抵抗時，就會有更多的胰島β細胞分泌胰島素來發揮作用，引發高胰島素血癥。另外大腦皮層和海馬的錐體神經元也可分泌胰島素。嚙齒類動物包括嗅球、大腦皮層、海馬、丘腦、杏仁核和隔核等的大腦組織有胰島素和胰島素受體（IR）的高度表達。胰島素也可作為“神經調質”，調節進食及體重，同時改變神經遞質的釋放與再攝取，對Aβ清除、tau蛋白磷酸化[7]、突觸可塑性和記憶功能都有重要的影響。T2DM患者長期處于胰島素抵抗和高胰島素血癥時，外周胰島素運輸到血腦屏障及腦內胰島素的生物功能都會受到影響。此外，AD患者腦內IR表達減少。腦脊液中胰島素水平的下降[8]、細胞表面的IR減少、IR敏感性下降都會導致AD腦內出現胰島素抵抗。環境、遺傳及年齡等因素可能是T2DM機體細胞表面IR減少和敏感性下降的原因，也可能引發AD腦內出現胰島素抵抗。

研究表明，在AD患者中樞神經系統胰島素抵抗的發生是由于胰島素受體的敏感性發生了改變，這將影響Aβ和tau蛋白的表達和代謝過程。胰島素（由外周進入中樞或腦內自身合成）可與神經細胞表面的IR結合，促使胰島素受體底物蛋白1和2 （IRS1/2）磷酸化。活化的IRS1/2與磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B結合，激活Akt，使活化形式的p-ser129GSK3β向非活化形式的p-ser9GSK3β轉化，從而抑制tau蛋白的磷酸化。另外胰島素與IR結合可促進胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，提高細胞核內CREB （ser133）磷酸化水平，參與突觸結構和功能調節，在學習記憶過程中起重要作用。T2DM高胰島素培養神經元模型中，發現IR的磷酸化水平下降，導致下游AKT信號傳導受損；而把Aβ加入到培養的原代皮層和海馬神經元中，可激活TNF-α/JNK通路，引起神經元表面的IR減少和活性下降，引起下游PI3K/Akt活化異常[9]。研究還發現[10]，AD和T2DM患者腦內胰島素信號通路PI3K/Akt受損，降低GSK3β （Ser9）磷酸化水平，引起GSK3β異常活化，促進了tau蛋白過度磷酸化，從而加速了AD淀粉樣β斑塊和神經原纖維纏結。可見，腦內胰島素抵抗可能是IR下游信號分子的損傷引起，使細胞對胰島素敏感性下降，促進AD的發生。

2 胰島素降解酶的缺乏

腦內Aβ的大量沉積也與其降解減少有關。1949年Mirsky和Broh-Kahn發現一種能夠迅速降解胰島素的酶----胰島素降解酶（IDE）。此酶是一種中性巰基金屬內肽酶，Mr約為118103，屬于單鏈多肽，在全身組織尤其肝、腦、肌肉和睪丸表達最多。IDE和中性內肽酶（NEP）主要參與生理情況下Aβ的胞外降解，其中IDE特異結合Aβ，可形成穩定復合物，阻止其裂解，所以在清除腦內Aβ時發揮重要的作用。Craft和Watson[10]發現IDE與胰島素的親和力高于Aβ，所以T2DM的高胰島素水平下，Aβ降解減少，聚集反而增多。能激活IDE使Aβ降解速率增加2.5倍如dynorphinB29，而抑制胰島素降解[11]。研究發現，IDE活性的調節，影響胞外Aβ的降解，可能與胰島素所介導的PI3K/PKB信號途徑有關。因此，IDE活性上調可能是通過胰島素介導的PI3K/PKB信號途徑的激活能，增加Aβ清除率[12]，推測胰島素可通過負反饋調節IDE水平。Aβ抑制PI3K活性，降低IDE水平，反過來加速Aβ聚集，形成惡性循環。因此，增強胰島素信號和提高PI3K活性能進一步阻止AD病理改變的發生。IDE功能減退癥可能在AD的發生、發展及轉歸中發揮重要作用。

3 晚期糖基化終末產物增加

晚期糖基化終末產物（AGEs）是指在非酶促條件下，葡萄糖或其它還原糖的醛基與蛋白質、氨基酸、脂類或核酸等的游離氨基通過Maillard反應系列產生一組穩定的終末產物。AGEs是一組有異質性的復雜物質，影響細胞間分子連接，胞外基質蛋白不可逆的異常改變，其修飾蛋白與AGEs受體特異性結合，引起細胞因子和氧自由基增多。眾多研究表明，AD腦組織中APP、載脂蛋白E、極低密度脂蛋白、Aβ及tau蛋白等異常變化均存在糖基化現象，AD患者腦內AGEs與同齡對照相比明顯增多[13]。胰島素抵抗引起的腦內糖代謝異常，促進Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化，并引起炎癥反應、線粒體功能損害、氧化應激、晚期糖基化終產物產生、蛋白激酶異常活化及神經元凋亡，進而引發認知記憶功能損害。Aβ與tau蛋白的AGEs增多，可能在AD發病機制中起關鍵作用，是形成老年斑和NFT的分子基礎。因此，Takeuchi等[14]認為AGEs在T2DM體內不斷累積，是通過氧化應激與AGE受體（RAGE）結合等多種直接及間接的病理機制發揮作用。RAGE是AGEs的一種特征性細胞表面受體，在中樞神經系統尤其神經元、小膠質細胞及血管內皮細胞上高度表達。AD患者腦中Aβ上調RAGE的表達，促進了AD的發展，RAGE和Aβ結合，引起神經元毒性、炎癥反應及血管功能紊亂。在長期的高糖刺激下，體內的蛋白質和脂質發生非酶糖基化形成AGEs，與RAGE結合后，引起細胞內氧化應激，激活胞內NF-κB信號通路，導致大量表達和釋放促炎細胞因子（IL-6，TNF-α），而引發炎癥[15]。腦內Aβ可激活TNF-α/JNK信號通路，抑制IR的活性，說明神經元胰島素信號異常與促炎因子信號傳導有關。在各種組織中，AGEs的形成和積累，被認為是正常老化的進展，但在糖尿病中AGEs的形成和積累速率急劇加快[14]。以上提示：晚期糖基化終末產物增多是T2DM發生的病理生理機制，可能在AD發生和發展中起重要作用。

基于AD與T2DM之間的密切關系，雖然現階段治療T2DM的藥物腸促胰島素類制劑GLP-1（如Liragulitde[16]）和GIP類似物、雙受體激動劑GLP-1/GIP[17]和三受體激動劑Triagonist[18]在動物實驗方面有了較好的研究結果，但還需要更多的實驗動物研究和臨床測試才能確保。現有證據顯示了T2DM與AD在退行性變化方面具有大量共同的分子機制，雖然兩者之間有明顯的差異，但是兩種疾病中胰島素信號通路的損傷卻十分值得關注。我們期望今后更深層次的研究會為我們帶來更多相互作用關系的信息，從而為預防和治療AD與T2DM尋找新的靶點提供一些啟示。

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（收稿日期：2018-09-15）