吳茱萸次堿藥理學研究進展

袁志堅 何文涓 胡晶

[摘要] 吳茱萸次堿是中藥吳茱萸的主要活性成分之一，具有廣泛的生理藥理作用，包括對心臟有正性肌力和保護心臟作用，可舒張血管和降血壓，對胃黏膜有保護作用，并可治療潰瘍性結腸炎。此外還有抗抑郁、抗肥胖、抗腫瘤、鎮痛消炎等作用。隨著近年來國內外學者對吳茱萸次堿的深入研究，本文就其藥理作用的研究進展做一綜述，為今后合理開發提供依據。

[關鍵詞] 吳茱萸次堿;藥理作用;心血管;抗抑郁活性

[中圖分類號] R282.71 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2018）12（c）-0040-04

[Abstract] Rutaecarpine is one of the main active components of Chinese medicine Evodia rutaecarpa. It has extensive physiological and pharmacological effect， including positive inotropic and cardioprotective effect， and can vasorelaxant and reduce blood pressure. It can protect gastric mucosa and has therapeutic effect on ulcerative colitis. In addition， rutaecarpine also has antidepressant， anti-obesity， anti-tumor effect， analgesic and anti-inflammatory effects， etc. With further study of rutaecarpine by domestic and foreign scholars in recent years， this article reviews the research progress of its pharmacological effect， and aims at providing preference for reasonable exploitation in future.

[Key words] Rutaecarpine; Pharmacological effect; Cardiovascular; Antidepressant activity

吳茱萸屬于蕓香科植物，是我國一種傳統中藥，始載于《神農本草經》，在臨床應用已有千年余。吳茱萸次堿（Rutaecarpine，Rut）是吳茱萸中的一種主要活性成分，化學結構為8，13-二氫吲哚-[2′，3′：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5（7H）-酮，是一種吲哚喹唑啉類生物堿[1]。其藥理學效應廣泛，具有廣闊的研究價值。本文就近年來國內外文獻對吳茱萸次堿的報道，在心血管、胃腸道、神經系統等方面進行綜述[2]，為今后研究和開發吳茱萸次堿提供依據。

1 對心臟的作用

1.1 對心臟損傷的保護作用

吳茱萸次堿對離體豚鼠右心房具有正性肌力和正性頻率的作用，這些作用是由于其激活主要分布在支配心臟和血管的感覺神經中的辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid，TRPV1），同時TRPV1的激活誘導降鈣素基因相關肽（CGRP）的釋放，CGRP是辣椒素敏感感覺神經中的主要遞質[3]。

后來的研究發現，在一些動物心臟病模型中，吳茱萸次堿的心臟保護作用也是通過調節CGRP實現的[4-5]。Hu等[4]研究發現用吳茱萸次堿預處理后，對大鼠心臟缺血再灌注可以顯著降低梗死面積和肌酸激酶的釋放，同時顯著增加血漿中CGRP的濃度。并且這種作用能被競爭性辣椒素受體拮抗劑capsazepine、選擇性地消耗辣椒素敏感感覺神經中的遞質capsaicin和選擇性CGRP受體拮抗劑CGRP8-37拮抗。在離體豚鼠心臟中，吳茱萸次堿通過增大冠脈流出液中的CGRP水平、降低心肌組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量達到對心臟過敏反應的保護作用，這種效果能被CGRP8-37拮抗[5]。以上研究表明吳茱萸次堿有廣泛的心臟保護作用，并且這種保護作用與通過激活辣椒素受體促進CGRP釋放有關。此外吳茱萸次堿通過抑制JNK/p38 MAPK信號通路和干擾氧化應激反應來減輕大鼠腎臟缺血再灌注損傷[6]。

1.2 治療抗缺氧引起的右心室重構

Li等[7]研究發現吳茱萸次堿可以拮抗大鼠的右心室（right ventricular，RV）重構。大鼠的右心室重構模型是通過連續3周10%氧氣缺氧條件下誘導形成的，缺氧明顯誘發右心室心肌細胞肥大和細胞凋亡，血漿中CGRP濃度下降，轉化生長因子β1（TGF-β1）濃度增加，吳茱萸次堿灌胃給藥組以劑量依賴方式拮抗上述變化。另外，在培養的心臟成纖維細胞中，TGF-β1能顯著地促進細胞增殖，其效果能被CGRP減弱，說明吳茱萸次堿抗右心室重構的機制是通過刺激CGRP釋放，降低血漿中TGF-β1的濃度，減弱缺氧誘導的右心室重構，并且吳茱萸次堿的作用涉及eIF3a/p27途徑[8]。目前也有研究顯示吳茱萸次堿能顯著抑制大鼠腹主動脈縮窄所致左室肥厚，其機制可能與抑制MAPK/ERK信號通路有關[9]。

2 對血管的作用

2.1 擴張血管作用和降壓作用

在離體大鼠胸主動脈環中，吳茱萸次堿能劑量依賴性抑制去甲腎上腺素誘導的收縮血管作用，并且增加內皮完整環中的cGMP產生，去除血管內皮能顯著降低其作用。在全細胞膜片鉗記錄中顯示，在大鼠內皮細胞（ECs）中，吳茱萸次堿激活非電壓依賴性的Ca2+通道開放;在大鼠血管平滑肌細胞（VSMCs）中，吳茱萸次堿顯著抑制L型電壓依賴性Ca2+通道。進一步研究發現，吳茱萸次堿能增加培養的ECs中的細胞內Ca2+濃度，降低VSMCs中細胞內Ca2+濃度，以Ca2+濃度依賴的方式增加一氧化氮（NO）釋放，內皮依賴性地增加環磷酸鳥苷濃度（cGMP），并且NO合成酶抑制劑（NG-nitro-L-arginine，L-NNA）能顯著抑制吳茱萸次堿的降血壓作用和擴張血管作用。總之，以上研究表明，吳茱萸次堿主要通過激活內皮細胞Ca2+-NO-cGMP途徑降低血壓以減少平滑肌張力，也與其減少平滑肌細胞內Ca2+濃度有關[10]。同時吳茱萸次堿的降壓和血管擴張效果也與刺激辣椒素受體導致CGRP釋放有關[11-12]。

2.2 對血管平滑肌的作用

吳茱萸次堿能夠通過激活辣椒素受體亞型1（VR1）刺激CGRP的釋放，從而放松血管平滑肌[13]。李艷菊等[14]研究發現血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的大鼠血管平滑肌細胞（VSMC）內NO含量和NOS活性的下降，并且AngⅡ可抑制eNOS和高血壓相關基因-1（HRG-1）的表達，同時增加c-myc的表達，這些效果能被吳茱萸次堿拮抗。實驗說明吳茱萸次堿能夠對抗AngⅡ誘導的大鼠VSMC增殖，這種效應至少部分歸因于促進NO產生和對VMSC增殖相關基因表達的調節。

3 對胃腸道作用

3.1 CGRP介導的胃黏膜保護作用

胃腸系統上廣泛分布辣椒素敏感神經，CGRP是其主要神經遞質，據報道，這些感覺神經參與保護胃黏膜免受各種刺激的損害。靜脈注射或灌胃吳茱萸次堿均能明顯改善阿司匹林引發潰瘍指數升高以及抑制胃酸分泌，防止細胞凋亡和氧化損傷，與此同時大鼠血液中CGRP的含量上升，這種作用能被CGRP受體拮抗劑CGRP8-37拮抗。由此可知吳茱萸次堿的胃黏膜保護作用也與刺激辣椒素受體TRPV1，引起CGRP釋放有關[15]。Feng等[16]研究發現CGRP可能是通過調節胃泌素Gas和生長抑素SST的分泌，從而減輕缺血再灌注引起的胃黏膜損傷。也有研究顯示吳茱萸次堿的胃黏膜保護作用通過刺激CGRP的釋放與降低ADMA水平有關[17]，TRPV1/CGRP途徑代表了人胃黏膜損傷治療干預的新靶點。

3.2 對潰瘍性結腸炎的作用

劉保林等[18]采用4-二硝基氯苯/乙醇通過灌腸的方式制作出潰瘍性結腸炎模型，觀察吳茱萸次堿對小鼠潰瘍性結腸炎的治療效果。結果顯示，吳茱萸次堿能抑制結腸炎小鼠的腹瀉，降低腸重指數，減輕結腸炎性損傷，并能夠降低結腸組織中MPO活性和前列腺素前列腺素（PG）E2含量。吳茱萸次堿具有直接抑制COX-2活性或阻斷花生四烯酸的釋放減少PGE合成的作用。另外，羅丹妮等[19]研究顯示吳茱萸次堿能通過上調小鼠結腸黏膜CGRP、mRNA及蛋白質的表達，對葡聚糖硫酸鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠有治療作用。

4 抗抑郁作用

研究顯示吳茱萸次堿可以減少小鼠在強迫游泳試驗，尾巴懸掛試驗中的不動時間，提示吳茱萸次堿有抗抑郁作用，并且顯著增加小鼠海馬NE、5-HT和紋狀體NE、DA、5-HT的含量，其可能的機制部分是通過中樞單胺能神經遞質系統和5-HT起主要作用[20]。

5 抗腫瘤作用

郭惠等[21]研究發現，吳茱萸次堿在一定濃度下對S180、H22、HepG2三種腫瘤細胞具有顯著的抑制作用，并且這種抑制作用具有濃度依賴性。吳茱萸次堿的抑制腫瘤作用與抑制細胞色素P450（CYP）1A1有關，其中CYP可以將很多前致癌物質轉化為親電子化合物從而導致腫瘤，并且吳茱萸次堿可以通過抑制四氧二苯二氧雜環己二烯（TCDD）與其受體結合發揮抗癌作用[22]。也有學者證明吳茱萸次堿對人CYP1A2、CYP1A2[23]和CYP3A4[24]也有顯著的抑制作用。

6 抗肥胖作用

Nie等[25]研究發現吳茱萸次堿可以促進在葡萄糖消耗和胰島素抵抗的原發性骨骼肌細胞中抗炎細胞因子的表達，顯著降低高脂喂養的鏈脲霉素處理的大鼠肥胖，內臟脂肪積累，水消耗和血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，減輕高血糖癥狀和增加胰島素敏感性。其機制是通過調節肝臟中的IRS-1/PI3K/Akt信號傳導途徑和骨骼肌中的AMPK/ACC2信號傳導途徑。

7 鎮痛消炎作用

如前文所述吳茱萸次堿有減輕潰瘍性結腸炎的作用，有研究顯示吳茱萸次堿能抑制骨髓源性肥大細胞（BMCC）COX-1和COX-2依賴性PGD2產生，也可在轉染COX-2的HEK293細胞中抑制外源性花生四烯酸轉化為PGE2（該轉化依賴于COX-2）[26-27]，提示Rut的抗炎作用可能與抑制花生四烯酸釋放減少PG生成有關。同時有研究顯示吳茱萸提取物包括Rut可以抑制UVB誘導的PEG2產生，對人皮膚有明顯的抗炎保護效果[28]。最近發現在激活的炎性細胞中，吳茱萸次堿可能抑制NADPH氧化酶依賴性激活活性氧的產生或iNOS依賴性NO產生而發揮抗炎作用[29]。通過使用熱板實驗、醋酸引起的扭體實驗、甲醛實驗來評價提取物對小鼠的抗傷害感受活性，結果顯示包括吳茱萸次堿在內的三種吳茱萸萃取物的活性成分均體現出鎮痛效果，提示其鎮痛作用與抗炎有關[30]。另外也有研究顯示吳茱萸次堿可能通過抑制原代骨骼肌細胞（IR-PSMC）中的炎性細胞因子來促進葡萄糖消耗并改善胰島素抵抗[31]，以及吳茱萸次堿可能通過促進IFN-γ分泌，下調炎性因子IL-4、IL-5水平，以及抑制IgE表達，從而對小鼠特應性皮炎產生保護作用[32]。

8 小結

吳茱萸次堿是中藥吳茱萸中的主要活性成分之一，在心血管等方面具有廣泛的藥理作用，近年來研究發現其在精神方面的抗抑郁活性尤其引人關注，進一步加強對其機制研究，有望對精神類疾病的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2018-03-27 ?本文編輯：金 ? 虹）