絕經前高危復發乳腺癌輔助內分泌治療的最佳方案研究

封偉亮 陳道寶 陳波 喬恩奇 俞星飛 楊紅健

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的殺手。近年來隨著綜合治療的進展，乳腺癌患者的生存期越來越長。內分泌治療以其高效低毒在乳腺癌綜合治療中扮演著越來越重要的角色，尤其是對于激素敏感型乳腺癌即雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽性者。流行病學數據顯示，我國的乳腺癌發病曲線呈雙峰模型，50歲及70歲均為發病高峰，中位發病年齡45～55歲[1]，提示我國有一半的乳腺癌患者處于絕經前。長期以來，他莫昔芬（TAM）一直是絕經前乳腺癌內分泌治療的標準治療藥物，早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）的研究顯示其可降低47%的復發風險和26%的死亡風險[2]。戈舍瑞林是當前應用最廣泛的促黃體生成激素釋放激素類似物（LHRHa），可使患者達到人工絕經狀態，療效穩定，可極大降低雌二醇水平，消除腫瘤細胞賴以生存的激素環境。絕經后乳腺癌內分泌治療時芳香化酶抑制劑（AIs）療效優于TAM。然而，絕經前乳腺癌采用戈舍瑞林去勢后是否也具有較好的療效尚不完全確定，尤其在聯合AIs時[3]。國外有研究顯示卵巢功能抑制（OFS）聯合AIs可明顯降低乳腺癌復發風險[4-5]，但也有研究未能得出相同的結論[6]。而且，既往的研究均針對早期乳腺癌人群，對高危復發的人群僅有亞組分析。因此，筆者對絕經前激素受體陽性、具有高危復發風險乳腺癌患者的最佳內分泌治療方案進行探討，以期為乳腺癌臨床診治提供參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2011年6月至2013年5月本院收治的絕經前乳腺癌患者共150例。入組標準：乳腺癌診斷明確，標準輔助化療完成；絕經前患者（以手術時間為準）；有完整的病理資料包括淋巴結狀況，ER/PR/Her-2狀態，且 ER（+）和（或）PR（+）；具有高危復發風險因素：乳腺癌腋窩淋巴結轉移數目≥4枚或1～3枚并伴HER-2過表達者[免疫組化法測定CerbB-2（+++）或FISHHer-2擴增]。排除標準：既往有第二原發惡性腫瘤史；絕經狀態或月經狀態因為歷史手術而單憑激素水平無法肯定者，復發或轉移性乳腺癌；既往已使用過戈舍瑞林、TAM或阿那曲唑。入組患者按照隨機數字表法分為3組，每組50例，根據治療方案分為T組（TAM治療）、G+T組（戈舍瑞林+TAM治療）、G+A組（戈舍瑞林+阿那曲唑治療）。3組一般資料比較詳見表1。3組年齡、淋巴結數目、Her-2狀態及曲妥珠單抗（赫賽汀）使用情況等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

表1 3組一般資料比較[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 T組：TAM（商品名：枸櫞酸他莫昔芬片，揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H32021472）10mg/次，2次/d，共 5年；G+T 組：戈舍瑞林（商品名：諾雷得，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100126）10mg/次，2次/d，共 5年，加 TAM 10mg/次，2次/d，共 5年；G+A組：戈舍瑞林10mg/次，2次/d，共5年 ，加阿那曲唑（商品名：瑞寧得，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字 J20100107）1mg/次，1次/d，共 5年。

1.2.2 隨訪 治療過程中每3個月常規復查1次。3組患者的無病生存（disease free survival，DFS）期從隨機分組開始至首次發現乳腺癌相關復發或轉移計算，無復發或轉移事件發生者至隨訪結束時間作為截尾事件納入統計。總生存（overall survival，OS）時間從隨機分組開始至患者死亡計算，無死亡事件發生者至隨訪結束時間作為截尾事件納入統計。主要研究終點為DFS率，次要研究終點為OS率和藥物安全性，并分析年齡（≤40歲、＞40歲）、淋巴結轉移數目（＜10枚、≥10枚）、Her-2狀態等影響因素在不同治療方法時對生存率的影響。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組生存狀況分析 截止2016年5月，所有入組患者均完成隨訪，中位隨訪時間為49（36～57）個月。生存分析顯示，G+A組3年DFS率為90.00%，顯著高于T組（74.00%）（χ2=5.97，P＜0.05）；同時數值上也高于 G+T組（84.00%），但差異無統計學意義（χ2=1.76，P＞0.05），詳見圖1。3組的4年OS率分別為T組89.50%，G+T組92.90%，G+A組95.70%，差異無統計學意義（χ2=1.44，P ＞0.05），詳見圖 2。

2.2 3組不良反應分析 T組患者發生肝功能不全13例（26%），潮熱9例（18%），子宮內膜增厚 8例（16%）。G+T組患者發生潮熱11例（22%），肝功能不全8例（16%），子宮內膜增厚3例（6%）。G+A組患者發生骨痛9例（18%），潮熱7例（14%），肝功能不全5例（10%），均為輕至中度，經對癥處理后均好轉并可繼續耐受用藥。

2.3 影響3組患者3年DFS率的因素分析 見表2。

由表2可見，3組中年齡≤40歲者的3年DFS率與＞40歲者相比，差異無統計學意義，但在≤40歲的患者中，G+A組的DFS率高于T組（P＜0.05）；3組中淋巴結轉移數目＜10枚者3年DFS率高于淋巴結轉移數目≥10枚者，但差異無統計學意義（P＞0.05），但淋巴結轉移數目≥10枚者中，G+A組的DFS率高于T組（P＜0.05）；T組中Her-2陽性者3年DFS率低于Her-2陰性者，差異有統計學意義（P＜0.05），而G+T組、G+A組中Her-2陽性患者3年DFS率低于Her-2陰性的患者，但差異均無統計學意義（均P＞0.05）。在Her-2陽性者中，G+A組的3年DFS率顯著高于G+T組和T組（均P＜0.05）。

表2 影響3組患者3年D F S率的因素分析[例（D F S%）]

圖1 3組患者3年D F S率比較

圖2 3組患者4年O S率比較

3 討論

乳腺癌目前是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，近年來，我國的乳腺癌發病率呈不斷上升趨勢，每年有近20萬女性確診為乳腺癌，且近一半為絕經前乳腺癌。研究顯示約60%的絕經前乳腺癌為激素受體陽性型乳腺癌[7]，內分泌治療以其高效低毒性在此類乳腺癌綜合治療中占據著重要地位。如何提高絕經前乳腺癌特別伴有高危復發危險患者的生存率是臨床重要的課題。

雌激素在激素受體陽性的乳腺癌發生、發展中扮演著重要角色，進一步降低絕經前乳腺癌患者體內的雌激素水平是否可轉變為生存改善？絕經前年輕女性雌激素主要來源于卵巢，卵巢去勢能極大地降低雌二醇水平，消除瘤細胞賴以生存的激素環境。一系列的回顧性研究也提示，化療后閉經的絕經前女性較未閉經者預后更好[8]。因此人為地抑制卵巢功能造成閉經可能改善絕經前患者的預后。人為閉經的方法包括手術去勢、放療去勢及藥物去勢等。其中藥物去勢因其效果可靠、療效可逆，且避免了手術創傷及相關風險，受到極大關注。戈舍瑞林是目前應用最廣的LHRHa，能與垂體LHRH受體形成強而持久的結合，在垂體短暫的LH、FSH釋放高峰后進入不應期，從而抑制卵巢產生雌激素，使絕經前婦女體內雌激素達到絕經后水平，達到卵巢去勢的目的[9]。絕經前乳腺癌聯合戈舍瑞林（去勢）后的內分泌治療是否能獲得更好的治療效果，目前尚存很大爭議。

國際乳腺癌協作組（IBCSG）Ⅷ試驗的結果發現化療后加用戈舍瑞林，與單用化療或戈舍瑞林相比，5年無復發生存率有所提高，但無統計學差異[10]。Baum等[11]的研究結果發現使用戈舍瑞林2年患者的DFS率及OS率均顯著高于不用內分泌治療的患者。TAM和依西美坦對比研究（TEXT研究）和卵巢功能抑制研究（SOFT研究）結果的公布則給人們帶來更大的信心。SOFT研究結果顯示，相對于單藥TAM，OFS聯合AIs顯著降低了乳腺癌復發風險。而SOFT和TEXT聯合分析顯示，OFS聯合AIs相對于OFS聯合TAM，顯著提高了5年DFS率。在本研究中，我們先根據2007年公布的St.Gallen共識進行復發危險度分級，選擇具有高危復發風險的絕經前激素受體陽性的乳腺癌患者入組。入組的患者均接受了6～8個周期的常規化療，結果顯示G+A組較單用TAM組，顯著提高了3年的DFS率，與SOFT研究結果相仿。而相對G+T組，G+A組的3年DFS率也較高，但差異無統計學意義，可能與病例數較少，隨訪時間較短有關。

然而奧地利乳腺癌與結直腸癌研究組（ABCSG）公布的研究結果卻顯示，OFS聯合TAM組與OFS聯合AIs組的DFS率無統計學差異（P=0.59）[6]。分析原因，可能源于以下幾個因素：該試驗中只有5%的患者接受了化療，且納入患者數量少于 TEXT和SOFT試驗，而治療時間只持續了3年，雙磷酸鹽（唑來膦酸）的應用也可能削弱了AIs的效果。

Her-2基因表達的人表皮細胞生長因子受體-2（EGFR-2）也稱為 neu、C-erb-2、Her-2/neu，約在 20%～30%的乳腺癌細胞中過度表達，在輔助內分泌治療時，表皮生長因子受體信號傳導主要通過MAPK、AKT通路與ER相互作用，在乳腺癌的抗激素耐藥中起重要作用并致使抗激素治療失敗，使乳腺癌細胞對以TAM為代表的內分泌治療耐藥，而對AIs敏感[12-13]。本研究發現，在Her-2陽性的患者中，G+A組的3年DFS率顯著高于G+T組和T組。曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀）作為一種單克隆抗體，可顯著提高Her-2基因過表達的乳腺癌患者的生存率。但遺憾的是，因為經濟原因，并非每例Her-2陽性的乳腺癌患者都能使用赫賽汀。本研究在2011年6月開始入組病例，盡管中國癌癥基金會在同年9月左右開展“買6送8”的慈善贈藥計劃，仍有13例（23%）患者未使用赫賽汀。本研究顯示，T組中未使用赫賽汀的比例略高于其他兩組，盡管差異無統計學意義，但這種差異是否會影響本研究結果，因為病例數較少，筆者暫未能進一步分析，希望將來能夠擴大樣本量進行驗證。

年齡是影響乳腺癌預后的重要因素。本研究發現，在不同的治療組中，年齡并非是影響乳腺癌患者DFS的主要因素，但對于40歲及以下的患者，相對于T組，G+A組可顯著提高患者3年DFS率。這可能是由于年齡＜40歲者，化療后卵巢功能依然旺盛，此時人為絕經，獲益會更明顯。2007年的一項Meta分析結果顯示，40歲以下的患者接受OFS聯合化療后，其復發及死亡風險均顯著下降[14]。2015年的St.gallen共識團投票結果顯示，81%的專家將年齡≤35歲作為OFS的考慮因素[15]。

淋巴結轉移數目一直是影響乳腺癌疾病進展的重要因素。陳建彬等[16]回顧性分析285例激素受體陽性的乳腺癌患者的臨床病理資料，發現淋巴結轉移是全組患者的預后不良因素。本研究通過亞組分析發現，3組中淋巴結轉移數目＜10枚者3年DFS率數值上均高于淋巴結轉移數目≥10枚者，但差異無統計學意義。同樣可能與本研究納入患者較少，隨訪時間較短有關，需要進一步擴大樣本量并進行長期隨訪進行驗證。但在淋巴結轉移數目≥10枚者中，G+A組的DFS率顯著高于T組，顯示復發風險越高，越能從OFS聯合AIs治療中獲益。

殷文瑾等[17]回顧性分析了我國2214例乳腺癌患者，發現復發風險存在兩個高峰期，分別位于術后第2年及術后第9.5～10年左右，本研究也發現，絕大多數的DFS事件均發生在術后2～3年，故本研究針對3年DFS率和4年OS率的中期分析結果具有一定可靠性。

本研究3組病例均未出現嚴重的藥物不良反應，TAM最主要的不良反應為肝功能不全，但均為輕中度，予護肝治療后可耐受，其次為潮熱和子宮內膜增厚，易對患者造成一定的困擾，尤其是子宮內膜增厚易造成患者心理恐慌。江澤飛等[18]建議對絕經前患者，正常月經周期子宮內膜厚度有正常的生理變化，化療期間閉經患者化療后可能因即將恢復月經出現內膜增厚，測量內膜厚度無助于判斷患者的月經狀態。因此，對于化療后未絕經的患者，如無其他高危因素，無需增加監測次數。而AIs的使用更多地造成了骨骼肌肉疼痛，多見于使用初期，一般予解熱鎮痛藥對癥處理可緩解，用藥一段時間后可消退。

綜上所述，對絕經前激素受體陽性的高危復發乳腺癌患者，OFS聯合AIs的療效優于單藥TAM，該方案尤其適宜Her-2陽性、淋巴結結轉移數目多及年齡≤40歲的患者，但仍需臨床進一步驗證。

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