靈芝濃縮丸制備工藝研究

葉輝巖 ，馬進原 ，毛景華 ，出瑋婧 ，朱 鉉

（1．廈門大學附屬第一醫院，福建 廈門 361003；2．廈門大學藥學院，福建 廈門 361005；3．武夷山元生泰生物科技有限公司，福建 武夷山 354300）

靈芝是擔子菌綱多孔菌科（Polyporaceae）靈芝屬（Ganodelma）真菌赤芝 Ganodelma lucidum(Leyss．exFr．)karst和紫芝 Ganodelma sinense zhao，xu et zhang的干燥子實體。赤芝，苦、平、無毒，主治胸中結、益心氣、補中、增智慧、不忘；紫芝，甘、溫、無毒，好顏色、治虛勞、治痔[1]。現代藥理研究發現，靈芝具有調節人體神經系統、免疫系統、呼吸系統機能，抗炎抑菌[2]，調血脂[3]、血糖[4]，調理肝臟各項機能[5]，抑制癌癥發展[6－7]等作用。靈芝所含化學成分復雜，以多糖類、三萜類為主要藥效成分[8]。市面上的靈芝制劑多以簡單的口服復方制劑或藥材粉末膠囊為主，往往靈芝子實體中藥效成分的含量有限，造成患者需要服用大量的藥物才能達到預期效果，大大降低了患者用藥的順應性，既無法得到突出的藥效，也因為藥物的生物利用度低造成此味貴重藥材的浪費。濃縮丸是在水丸基礎上改進而成的現代劑型，系指藥材或部分藥材提取清膏或浸膏，與處方中其余藥材細粉或適宜的賦形劑制成的丸劑[9]。其在繼承了水丸優點的同時，也克服了水丸服用量大的缺點[10]，具有體積小、容易服用、適合機械化生產、不需要另加輔料等優點。本試驗中通過對其處方、制備條件及質量標準的研究，制備得質量穩定的靈芝濃縮丸。現報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

AL104型精密分析天平（梅特勒－托利多儀器有限公司）；H－1650型臺式高速離心機（長沙湘智離心機儀器有限公司）；DHG－9023A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；KQ－250E型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；ZBS－6G型智能崩解儀（上海優普科學儀器有限公司）；BY300A型小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1．2 試藥

破壁靈芝孢子粉，靈芝子實體提取物流浸膏，均由武夷山元生泰生物科技有限公司提供。

2 方法與結果

2．1 制備工藝考察

2．1．1 制備工藝

采用塑制法制備靈芝濃縮丸[11]。將破壁靈芝孢子粉與靈芝子實體提取物[12]按一定比例混勻制軟材。按照一定丸劑質量要求（約為每粒0．1 g）將軟材分成相等質量的若干小份，成丸。在一定溫度下干燥一段時間并打光，使所得藥丸的崩解時限與水分含量符合2015年版《中國藥典(一部)》的相關規定。

2．1．2 破壁靈芝孢子粉與靈芝流浸膏最佳配比選擇

取破壁靈芝孢子粉與靈芝提取物流浸膏。按1∶1，5 ∶9，1 ∶2，7 ∶16，3 ∶7，2 ∶5 比例混勻，制軟材。軟材的性狀與丸粒的性狀見表1。可見，當藥粉與流浸膏的用量比例為1∶2時，軟材不黏器壁且容易成丸，丸劑表面光滑，無裂痕。故確定藥粉與流浸膏的用量最佳比例為1∶2。

表1 破壁靈芝孢子粉與提取物在不同用量比時軟材性狀與成丸情況比較

2．1．3 干燥時間選擇

按最佳比例(1∶2)制備適量丸粒。將所得丸粒全部置恒溫干燥儀中，60℃干燥。隨機選取20顆在干燥前精密稱定質量，后每隔1 h測定所選取的20顆丸粒的總質量。于干燥 3，6，9，12 h 時取的丸粒適量，根據《中國藥典》規定方法測定溶散時間與水分含量。

丸粒質量考察：每烘干1 h便精密稱定20顆丸粒的總質量，并觀察60℃下烘干時間與丸重之間的關系。結果見表2和圖1。可見，烘干的初期丸粒的總質量下降明顯，而當烘干至5 h后丸重基本保持不變。

表2 干燥不同時間后丸劑質量測定結果

圖1 靈芝濃縮丸丸粒質量與烘干時間的相關曲線

崩解時間考察：分別取 60℃溫度下干燥 3，6，9，12 h時的丸粒，各1批，每批6顆，按照2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅦA崩解時限檢查法的規定，置智能崩解儀中，測定靈芝濃縮丸的崩解時間。結果見表3。可見，丸粒的崩解時限與干燥時間之間并無明顯的相關關系。干燥時間在3～12 h范圍內丸粒的崩解時限均符合藥典規定(干燥2 h)。

水分含量考察：分別取烘干3，6，9，12 h時的丸粒，各20粒，粉碎至不存在直徑大于3 mm的顆粒后，采用2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅨH水分測定法，測定丸粒中所含的水分。干燥時間為3，6，9，12 h時，丸粒中水分含量分別為 7．667 6% ，6．285 8% ，6．273 1% ，6．395 0%。結果見圖 2。可見，烘干 6 h后丸粒中的水分含量基本維持不變。制備軟材時，藥粉與流浸膏用量為1∶2時所得的軟材軟硬適中，成丸容易，且丸粒表面光滑無裂痕。結合實際生產中成本因素的影響及以上試驗所得數據，可確定丸劑的最佳烘干時間為5 h。

2．1．4 打光工藝考察[13－14]

表3 干燥不同時間后丸粒的崩解時限測定結果

按最佳比例(1∶2)與最佳烘干時間(5 h)制備丸粒。待丸粒室溫冷卻后，稱取約為10 g的丸粒，倒入小型包衣鍋中。啟動包衣鍋，調整速率至40 r／min后，將95%乙醇緩緩倒入包衣鍋中，攪拌使丸粒表面潤濕均勻。待丸粒表面不黏手時，加入0．34%（加入丸粒的總質量）的川蠟粉（100目），吸附于丸粒表面，此時，包衣鍋壁有少量余蠟；保持包衣鍋以40 r／min運轉30 min后，此時丸粒稍有光亮，表面無剩余蠟粉；再加入0．1%（加入丸粒的總質量）川蠟粉，保持包衣鍋繼續運轉30 min。所得丸粒置60℃環境下干燥1 h，即得。所得丸粒表面光亮，顏色均勻。

圖2 靈芝濃縮丸水分含量與烘干時間的相關曲線圖

2．2 質量檢查[15]

2．2．1 崩解時限

取6粒丸粒，按照2015年版《中國藥典(一部)》附錄ⅦA崩解時限檢查法，置智能崩解儀依法檢測。結果丸粒崩解時間分別為 24 min，47 min 20 s，83 min 41 s，93 min55 s；2 h內溶出不完全，但無硬心，符合藥典要求。

2．2．2 水分含量

取丸粒2～5 g，粉碎，顆粒直徑小于3 mm，按2015年版《中國藥典(二部)》附錄ⅨH水分測定法測定丸粒中所含水分。結果丸粒的平均水分含量為7．32%，符合藥典規定（≤9%）。

3 討論

由于小劑量制備（靈芝破壁孢子粉用量約1 g）時水分揮發較快，與工業制造環境相差較大，而大劑量制備（靈芝破壁孢子粉用量約10 g）時水分揮發較慢，故本試驗中采用大劑量制備以確定最佳藥粉與浸膏用量比例。若是工業自動制丸，采用1∶2比例制丸。工業制丸速度較快，環境密閉，軟材所含溶劑不容易揮發，可保持一定的濕度而不必擔心軟材過干導致制成丸粒易開裂。故工業自動制丸宜采用比例1∶2，藥材不容易因為黏度太大而黏附于機械表面造成藥材的損失，實際的最佳比例還需進一步試驗證明。

隨著烘干時間的延長，丸粒中水分含量下降明顯，與丸重和干燥時間的相關關系試驗結果相吻合。干燥12 h后的丸粒的水分含量上升，可能是因為干燥9 h后烘干對丸粒本身的水分含量影響很小，丸粒的水分含量變化不大。但在測量水分含量的過程中可能因為種種原因導致丸粒吸濕，或是稱量不準確，均可能導致最終測得的水分含量比干燥9 h時的水分含量高。

靈芝濃縮丸的最佳制備工藝為靈芝破壁孢子粉用量與靈芝流浸膏用量比例為1∶2；制成的濕丸置60℃環境下干燥5 h后取出，室溫環境下冷卻。丸粒打光后，于60℃環境下干燥1 h。所得的濃縮丸外表美觀且具有一定的硬度，各項標準均符合2015年版《中國藥典(一部)》的相關要求。

[1]李時珍．本草綱目(校點本下冊)[M]．北京：人民衛生出版社，1982：1711 －1712．

[2]劉 華，唐 瓊．中藥靈芝藥理作用研究[J]．中國醫藥導報，2009，6(5)：153 － 154．

[3]Rubel R，Dalla Santa HS，Fernandes LC，et al．Hypolipidemic and antioxidant properties of Ganoderma lucidum(Leyss:Fr)Karst used as a dietary supplement[J]．World Journal of Microbiology ＆Biotechnology，2011，27(5)：1083 － 1089．

[4]Li F，Zhang Y，Zhong Z．Antihyperglycemic Effect of Ganoderma Lucidum Polysaccharides on Streptozotocin－Induced Diabetic Mice[J]．International Journal of Molecular Sciences，2011，12(9)：6135．

[5]李 敏，仇雯倩，黃金華．靈芝三萜對小鼠肝損傷的預防和保護作用研究[J]．現代中西醫結合雜志，2009，18(32)：3933－3934．

[6]魏曉霞，李 鵬，許建華，等．靈芝三萜組分GLA體內外抗腫瘤作用的研究[J]．福建醫科大學學報，2010，44(6)：417－420．

[7]黃艷娟，肖桂林．靈芝三萜藥理學作用研究進展[J]．中醫藥導報，2008，14(9)：87 － 88．

[8]李 曄，朱忠敏，姚渭溪，等．靈芝三萜類化合物的研究進展[J]．中國中藥雜志，2012，37(2)：165 － 171．

[9]肖紹玲，馬燎原．濃縮六味地黃丸制備工藝的優化[J]．中成藥，2009，31(2)：299 － 300．

[10]杜宏偉．中藥濃縮丸與水丸生產過程質量影響因素分析[J]．中國藥業，2011，20(22)：54 － 55．

[11]郭可錦．養壽丹濃縮丸的制備工藝及質量標準的研究[D]．廣州：廣州中醫藥大學，2006．

[12]朱興貴，李 敏，張鄭華，等．泛制法在醫院濃縮丸制備中的運用經驗[J]．海峽藥學，2015，27(1)：9 －10．

[13]沈烈行，蘇德民．蜜丸“打光”的工藝探討[J]．中藥材，1995，18(6)：283．

[14]朱志軍，蘇曉凱，陳耀升，等．頤正活脈濃縮丸打光工藝優選[J]．中國實驗方劑學雜志，2012，18(14)：47 － 49．

[15]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典（四部）[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2015：附錄11－附錄13．