比卡魯胺晶型Ⅰ的制備方法

張 輝 ，張 潔 ，解曉冬 ，王志華 ，李建偉 ，趙建斌 ，王永宏 ，李小彥

（1．山西振東制藥股份有限公司，山西 長治 047100； 2．河南師范大學化學化工學院，河南 新鄉 453007）

比卡魯胺是抗雄激素藥物[1]，多用于晚期前列腺癌的聯合治療[2－4]，還可應用于某些雄激素依賴性疾病的治療[5－7]。其晶型分為結晶型和無定型[8]，其中結晶型又分為Ⅰ型和Ⅱ型[9]。部分市售比卡魯胺原料藥為晶型Ⅰ和Ⅱ的混合物[10－11]，但原研藥阿斯利康比卡魯胺（康士得）的晶型為Ⅰ型[12]，穩定性最好，藥效最好，因此通過可控制備過程制得穩定的Ⅰ型比卡魯胺具有重要意義。研究發現，多種比卡魯胺Ⅰ型的制備方法或采用二類溶劑[13]，或收率很低[14]，或對設備要求極高[15]，工業化生產難以實現。基于此，本研究中通過對一系列制備方法的比較，擬開發出收率高，操作、處理簡單，適合比卡魯胺Ⅰ晶型工業生產的新方法。現報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

DF－101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；GZX－9076 MBE型電熱鼓風干燥箱（上海博迅實業有限公司醫療設備廠）；MSA225S－000－DU型電子天平（德國賽多利斯公司）；XRD－D8 Advance型粉末X射線衍射儀（德國Bruker公司）。

1．2 試藥

比卡魯胺原料藥（山西振東制藥股份有限公司，批號為20151008）；丙酮、四氫呋喃、乙醚、正己烷、甲醇、二氯甲烷、異丙醇、叔丁醇、乙腈、二甲基亞砜均為分析純，購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 方法與結果

2．1 單溶劑法

將2 g比卡魯胺加入一定量的溶劑中，加熱回流至完全溶解，攪拌降溫至室溫，有白色固體析出，繼續攪，析晶8 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結果見表1。

表1 單溶劑法制備結果

2．2 復合溶劑正滴加法

將2 g比卡魯胺加入一定量的第1溶劑中，加熱至溶解溫度，完全溶解，降溫，向體系中緩慢滴加一定量的第2溶劑，有白色固體析出，冷卻溶液至室溫，繼續攪拌，析晶1 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結果見表2。

表2 復合溶劑正滴加法制備結果

2．3 復合溶劑反滴加法

將2 g比卡魯胺加入一定量的第1溶劑中，加熱至溶解溫度，完全溶解，室溫下，將此溶液滴加入一定量的第2溶劑中，攪拌，有白色固體析出，室溫下繼續攪拌，析晶6 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結果見表3。

表3 復合溶劑反滴加法制備結果

2．4 比卡魯胺晶體的表征

粉末X射線衍射（XRPD）的方法參數：工作電壓電流為 40 kV ／40 mA；X 光波長為 1．540 6?；步長為 0．02°；掃描速度為每步 0．1 s；掃描范圍為 5°～60°。

比卡魯胺晶型Ⅰ典型的XRPD展現在下組衍射角處具有最大的衍射峰：(6．06 ±0．12)°，(9．43 ± 0．12)°，(11．74 ± 0．12)°， (12．21 ± 0．12)°， (13．86 ± 0．12)°，(14．04 ± 0．12)°， (16．88 ± 0．12)°， (17．24 ± 0．12)°，(18．32 ± 0．12)°， (19．82 ± 0．12)°， (23．12 ± 0．12)°，(23．82 ± 0．12)°， (24．74 ± 0．12)°，(29．50 ± 0．12)°，(31．42 ±0．12)°。XRPD 圖譜見圖 1，且本研究中比卡魯胺晶型Ⅰ的熔點為193℃，均與文獻[5，16]報道結果一致。

3 討論

由表1可知，單溶劑法中以丙酮或乙腈作為溶劑重結晶時，收率較低；以醇類溶劑重結晶時，收率相對較好，其中，以叔丁醇為溶劑時，比卡魯胺晶型Ⅰ的收率為89%。

由表2可知，復合溶劑正滴加法中，甲醇作為第1溶劑效果較差，只能以低收率（71%）得到晶型Ⅰ，四氫呋喃為第1溶劑收率較好。以丙酮為第1溶劑時，若選擇恰當的第2溶劑及比例，可得到很好的收率，其中，選擇比卡魯胺 ∶丙酮 ∶水（1∶6∶24）時收率為99%，選擇比卡魯胺 ∶丙酮 ∶乙醚（1∶6∶30）時收率為 97%；且上述方法所用到的溶劑均為三類有機溶劑或水，是對人體低毒的溶劑，可考慮用于工業化生產。

圖1 粉末X射線衍射譜圖

由表3可知，復合溶劑反滴加法中，乙腈／乙醚、四氫呋喃／水、四氫呋喃／乙醚溶劑體系均能得到較好的收率，但由于乙腈、四氫呋喃為二類溶劑，是具有動物致癌性的溶劑，故不推薦在工業生產中使用。

由表2和表3可知，采用12 mL丙酮和15 mL四氫呋喃時，復合溶劑正滴加法比復合溶劑反滴加法的收率稍高，這可能是由反滴加法的析晶過程不夠均勻造成的。

通過比較以上3種方法發現，采用復合溶劑正滴加法制備，通過不同的溶劑組合，均得到比卡魯胺晶型Ⅰ。其中，將比卡魯胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加熱至58℃，完全溶解，降溫至50℃，并向體系中緩慢加入水（V水／V丙酮＝ 4 ／1），繼續攪拌，析晶 1 h，過濾，干燥，其收率為99%。而將比卡魯胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加熱至58℃，完全溶解，降至室溫，并向體系中緩慢加入乙醚（V乙醚／V丙酮＝5／1），繼續攪拌，析晶 1 h，過濾，干燥，其收率為97%。2種方法的收率都很高，且所用溶劑均為三類有機溶劑或水，是對人體有低毒的溶劑，可用于工業化生產。

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