利拉魯肽與甘精胰島素配合強化管理對2型糖尿病患者氧化應激相關指標的影響

郝偉芳

（河北北方學院附屬第一醫院內分泌科，河北 張家口 075000）

目前，我國城鎮人口糖尿病患病率約為9．7%，患者達9 240萬人，其中2型糖尿病(T2DM)的比例超過90%[1]。2型糖尿病主要是指胰島素抵抗和胰島素分泌不足所致血糖水平異常，胰島素分泌不足與β細胞功能缺陷有關[2]。引發胰島β細胞功能缺陷的機制復雜，目前認為機體氧化應激水平與β細胞功能密切相關[3]。利拉魯肽于2010年批準上市，是由基因重組技術合成的胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）類似物，通過干預胰島β細胞的GLP－1與受體結合發揮生物學作用[4]。利拉魯肽可干預體內氧化應激反應，抑制胰島α細胞分泌胰升糖素，維持血糖穩定，對肥胖型、胰島素抵抗型2型糖尿病均有較好療效[5]。本研究中選取我院內分泌科收治的2型糖尿病患者176例，觀察利拉魯肽聯合二甲雙胍對其血糖的控制作用，以及對氧化應激相關指標的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

診斷標準[6]：參考世界衛生組織(WHO)2型糖尿病診斷標準[4]；空腹血糖(FBG)≥126 mg ／dL；餐后 2 h 血糖(2 hPG)≥ 200 mg ／dL；糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6．5%。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝86）

納入標準：符合診斷標準；本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書，能配合完成試驗；基礎用藥方案血糖控制不佳。

排除標準：妊娠糖尿病；合并嚴重并發癥，眼底病變，肝、腎功能損傷，陳舊性腦梗死、心肌梗死病史；肝酶異常，超出正常標準3倍。

病例選擇與分組：選取我院內分泌科2016年1月至2017年6月收治的2型糖尿病血糖控制不佳患者176例，采用電腦生成數字法隨機分為觀察組與對照組，各86例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0．05），有具可比性。詳見表1。

1．2 方法

兩組患者在入組前均接受糖尿病教育宣講，內容包括科學合理用藥、長期堅持正確生活方式、定期隨訪等。對照組患者給予注射用甘精胰島素（商品名諾和諾德，國藥準字J20050019，規格為每支3 mL）皮下注射，根據血糖情況調整胰島素注射劑量。同時，配合強化管理，建立健康檔案，下發糖尿病監測日記，教育手冊，飲食、運動、藥物治療等指導手冊。住院期間，每周進行1次健康教育；出院隨訪期間，以電話隨訪或微信群等形式進行健康教育宣教，內容包括健康飲食指導、運動指導、戒煙限酒、情緒緩解指導；電話隨訪用藥依從性及血糖控制情況，對于長期血糖控制不佳患者指導其及時就診，調整藥物。每個隨訪周期均由護理人員提前1周提醒患者回院復查時間。觀察組患者在對照組基礎上給予二甲雙胍，同時配合皮下注射利拉魯肽（商品名諾和諾德，國藥準字 J20110026，規格為每支 3 mL∶18 mg），初始劑量為 0．6 mg／d，用藥 7 d記錄不良反應，若無嚴重不良反應可增加劑量至 1．2 mg／d，可耐受 14 d后調整至1．8 mg／d，調藥過程中若出現難以耐受的不良反應則可調整劑量至下一劑量水平，3周后維持劑量1．8 mg／d，治療16周。

1．3 觀察指標

采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后FBG，HbA1C、總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平；血清氧化應激相關指標，采用硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛（MDA），采用羥胺法檢測超氧化物歧化酶（SOD）；記錄兩組患者用藥過程中不良反應發生情況。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。兩組患者在治療期間均未出現肝、腎功能異常，胃腸道不良反應可控，無患者退出試驗。

表2 兩組患者血糖水平比較（，n＝86）

表2 兩組患者血糖水平比較（，n＝86）

注：與本組治療前比較， P＜0．05。

組別FBG（mmol／L） HbA1C(%)觀察組對照組治療前8．89 ± 1．01 8．91 ± 1．22治療后5．43 ± 0．98 5．49 ± 1．08治療前8．72 ± 1．21 8．70 ± 1．30治療后5．53 ± 0．89 5．62 ± 0．94

表3 兩組患者血脂水平比較（，mmol／L，n＝86）

表3 兩組患者血脂水平比較（，mmol／L，n＝86）

注：與本組治療前比較， P＜0．05；與對照組治療后比較，＃P ＜0．05。表4 同。

TG TC組別觀察組對照組治療前3．40 ± 0．80 3．41 ± 1．02治療后2．50 ± 0．69 ＃2．86 ± 0．79治療前6．33 ± 0．83 6．36 ± 0．90治療后5．58 ± 0．79 ＃5．99 ± 1．04

表4 兩組患者氧化應激相關指標比較（，n＝86）

表4 兩組患者氧化應激相關指標比較（，n＝86）

組別 MDA(mmol／L) SOD(U ／L)觀察組對照組治療前4．88 ±0．91 4．90 ±0．89治療后3．67 ± 0．46 ＃3．90 ± 0．51治療前80．58 ± 9．89 81．01 ± 10．03治療后89．05 ± 10．05 ＃84．48 ± 11．38

3 討論

2005年至2015年，我國2型糖尿病的患病率顯著上升，很大程度上與生活習慣和飲食習慣改變相關[7]。據WHO統計，中國由于糖尿病及相關心血管疾病導致的直接經濟損失達5 577億美元，為國家公共衛生及患者家庭帶來沉重的經濟負擔[8]。2型糖尿病的特征為高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌相對受損，而血糖升高可導致胰島β細胞功能受損，加重胰島素抵抗，高血糖惡性循環使代謝狀態惡化[9]。血糖控制不佳的患者常合并其他病情，包括高血壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)升高，同時加速了患者患心血管疾病的風險。盡管臨床降糖藥物種類繁多，但多數2型糖尿病患者仍未達到推薦的血糖控制目標。我國已確診2型糖尿病患者中疾病控制率僅占33．33%，66．67%的患者藥物干預后HbA1C仍大于7%。目前，對于2型糖尿病的標準治療，二甲雙胍仍為首選藥物。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)2006年的共識聲明提議，患者確診糖尿病后，應在生活方式干預的同時開始二甲雙胍治療，口服藥物血糖控制不佳時可轉為胰島素注射治療[10]。但二甲雙胍在臨床應用中所導致的低血糖和體質量增加，應用受限[11]。利拉魯肽是一種新的人工合成的GLP－1類似物，與天然的GLP－1有97%的同源性，GLP－1由小腸L細胞的胰高血糖素原合成，與特異性GLP－1受體結合，該受體表達于多種組織中，包括胰島β細胞、胰管、胃黏膜、腎、肺、心臟、皮膚、免疫細胞和下丘腦[12]。

本研究結果顯示，兩組患者血糖指標FBG與HbA1C表達水平相當，表明2種藥物方案在空腹時均能較好地改善和控制血糖；觀察組患者治療后的TG和TC表達水平均低于對照組。TG水平降低與患者體質量降低有關，利拉魯肽對體質量的控制使患者在治療后TG水平呈下降趨勢。利拉魯肽能調節糖尿病患者的脂肪代謝異常，作用途徑與調節腸道淋巴液流動和抑制TG在腸道的吸收有關[13－14]。治療后，觀察組患者血清 SOD表達高于對照組，MDA表達低于對照組，表明觀察組患者加用利拉魯肽可減輕體內氧化應激狀態。MDA是過氧化脂質降解產物，能反映氧自由基對機體細胞的損傷程度，SOD是消除生物體在新陳代謝過程中產生的有害物質的“清道夫”，能特異性地清除氧自由基，恢復細胞功能[15]。

綜上所述，GLP－1類似物利拉魯肽與甘精胰島素及二甲雙胍配合強化管理治療2型糖尿病的降糖效果與單用甘精胰島素相似，但對于調脂及減輕氧化應激狀態效果更佳，且安全性較好。但本研究樣本量較小，后續研究還需擴大樣本量。

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