氟苯尼考增溶方法的研究進展

梁勁康，吳志玲，吳廣輝，梁惠蓮，張桂君*，方炳虎,2*

(1.廣東溫氏大華農生物科技有限公司，廣東云浮，527400; 2.華南農業大學獸醫學院，廣州，510642)

氟苯尼考(Florfenicol)，又稱氟甲砜霉素，其化學名稱為D(+)-蘇-1-對甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是美國先靈葆雅公司研制開發的一種獸用廣譜抗菌藥。雖然氟苯尼考屬于甲砜霉素的單氟衍生物，但其化學結構不同于氯霉素：氟苯尼考對位無硝基，因此氟苯尼考也不存在致畸、致癌和致突變等毒性，也無潛在的致再生障礙性貧血作用[1]。氟苯尼考的作用機制與抗菌譜類似于甲砜霉素和氯霉素，可抑制細菌70S核糖體，抑制肽酰基轉移酶，從而干擾細菌蛋白質的合成。氟苯尼考對多數革蘭陽性菌和陰性菌均有抑制作用。甲砜霉素耐藥菌菌株通常會產生乙酰轉移酶使甲砜霉素和氯霉素的α-甲基位上的-OH發生乙酰化導致藥物失活，而氟苯尼考α-甲基上的-OH被-F取代，不受乙酰轉移酶的破壞，因此對甲砜霉素和氯霉素耐藥的菌株仍對氟苯尼考敏感[2,3]。由于氟苯尼考具有抗菌譜廣、體內容易被吸收且分布廣和安全有效等優點，目前氟苯尼考的相關制劑已在亞洲、歐洲、美洲等20多個國家上市，主要用于禽畜細菌感染性疾病的治療[3]。

氟苯尼考在生物藥劑學分類系統(BCS)中屬于Ⅱ類藥物，即低溶解性/高滲透性藥物--氟苯尼考在體內能夠很快被吸收利用，但是其在水中的溶解度極低，在胃腸道溶出緩慢，進而限制了藥物的吸收。如何改善氟苯尼考在水中的溶解度，成為了氟苯尼考制劑的研究熱點之一，也是難點之一。目前，提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分為兩種: 其一是物理方法，包括加入助溶劑、微粉化處理、β-環糊精包合、制成固體分散體等；其二是化學方法，即將氟苯尼考制成水溶性的前藥，進入動物體內后代謝成氟苯尼考發揮作用[4-5]。本文在上述研究的基礎上，綜述了氟苯尼考增溶方法的研究進展。

1 制成水溶性前體藥物

所謂前體藥物，是指藥物經化學結構修飾(成酯、成鹽或者以共價鍵結合親水性大分子等)后得到的在體外無活性或者活性較小、在體內經酶或者非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。由于氟苯尼考分子結構中含有一個仲羥基，可利用磺酸、磷酸和琥珀酸等對其結構進行修飾，改善其水溶性。如Hcker等通過對仲羥基進行磷酸化修飾，制得氟苯尼考磷酸酯。該氟苯尼考磷酸酯鈉鹽在水中的溶解度高達700 mg/mL，在體內可迅速分解成游離的氟苯尼考原藥而發揮療效[6]。但是，Hcker等的方法需要在-78 ℃的苛刻條件下進行，而且所用試劑昂貴，不利于工業化生產。因此，胡俊等對其制備工藝進行了進一步的改進：以三氯氧磷為反應試劑在室溫下即可合成得到氟苯尼考磷酸酯。該氟苯尼考磷酸酯在水中的溶解度(約695.997 mg/mL)與Hcker等制備的氟苯尼考磷酸酯的溶解度并無明顯差異[7]。

除了磷酸外，也有文獻報道利用磺酸、琥珀酸或戊二酸等修飾氟苯尼考，合成制得一系列氟苯尼考水溶性前藥[8-10]。其中，雖然氟苯尼考琥珀酸酯鈉鹽在水中的溶解度可達545.24 mg/mL，但是琥珀酸前藥可能會降低原藥的生物活性。而氟苯尼考戊二酸酯和磺酸酯的生物利用度較低，遠不如氟苯尼考磷酸酯[7,9]。因此，氟苯尼考水溶性前藥仍有待進一步的開發研究。

表1 氟苯尼考水溶性前藥優缺點[6-10]Tab 1 Advantages and disadvantages of florfenicol water-soluble prodrug[6-10]

2 制成磷脂復合物

磷脂復合物是近年發展起來的一種藥物新劑型，是將藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩定的化合物或絡合物。經磷脂修飾形成復合物后，可使藥物的理化性質如溶解性能等發生顯著變化。而且，由于磷脂與細胞膜的高度親和性，也可促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收，從而提高藥物的生物利用度。鑒于磷脂復合物以上的優點，研究學者也已經開展了氟苯尼考磷脂復合物的研究。與氟苯尼考原藥相比，氟苯尼考磷脂復合物在水中的溶解度可提高至30%以上，且其油水分配系數也降低了47%，更有利于促進氟苯尼考磷脂復合物在小腸道中的吸收[11-12]。

3 潛溶劑、助溶劑和增溶劑的使用

3.1 潛溶劑 由于二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇等溶劑對氟苯尼考有較好的溶解性，因此可利用這些溶劑作為潛溶劑，以一定比例與水組成混合溶液體系來增加氟苯尼考的溶解度。研究表明，二甲基亞砜與水以70∶30(V/V)比例組成的溶劑體系或二甲基甲酰胺以15%(V/V)的比例與其他溶劑組成的溶劑體系對氟苯尼考的最大溶解量可高達30 g/100 mL[13-15]。但值得注意的是，經二甲基甲酰胺或二甲基亞砜溶解后的氟苯尼考溶液，與水混合后極其不穩定。二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的濃度越高，其穩定性越差。因此，還需要加入聚乙二醇200等作為穩定劑來提高該溶液體系的穩定性[13,15]。與之相反，雖然甲醇和乙醇用作潛溶劑對氟苯尼考的增溶效果不如二甲基甲酰胺或二甲亞砜，但是甲醇或乙醇與水組成的溶劑體系與氟苯尼考形成的藥物溶液穩定性好。即使在低溫環境中，該溶液體系中的藥物也不易析出[14]。

3.2 助溶劑 助溶劑可以與難溶性藥物在水中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在水中的溶解度。研究表明，硝酸可用作氟苯尼考水溶液的助溶劑，可使氟苯尼考在水中的溶解度增加至17 mg/mL。其作用機制主要依賴于氫鍵作用：硝酸和氟苯尼考同時作為氫鍵供體和受體，2分子氟苯尼考與1分子硝酸可形成多重氫鍵，并且硝酸上的羥基與水分子也形成氫鍵，進而大大改善氟苯尼考的水溶性。與硝酸相比，當選用乳酸、水楊酸、酒石酸等有機酸作為助溶劑時，這些弱酸與氟苯尼考形成的復合物在水中的溶解性均不理想。因此，硝酸是氟苯尼考水溶液理想的助溶劑[16]。

雖然使用助溶劑可以有效增加氟苯尼考的溶解度，但是某些助溶劑(如上述的硝酸等)本身可能存在一定的毒性，或者某些助溶劑的加入可能影響溶液劑的吸收、生理活性和穩定性等，因此該制劑的安全性、有效性和穩定性仍需要進一步的考察。

3.3 增溶劑 某些表面活性劑能夠用作增溶劑，主要是表面活性劑在水中形成膠束的結果。由于膠束內部與周圍溶劑的介電常數不同，難溶性藥物根據自身的化學性質，以不同的方式與膠束相互作用，使藥物分子分散在膠束中，從而提高藥物的溶解度。常用的表面活性劑如吐溫80和十二烷基硫酸鈉等均能顯著提高氟苯尼考在水中的溶解度[17-18]。其中，以十二烷基硫酸鈉為增溶劑制成的氟苯尼考高效粉能夠顯著提高氟苯尼考的溶出速度(為原藥的17倍)和在動物體內的吸收效率，大大提高氟苯尼考的生物利用度[18]。增溶劑不僅可增加氟苯尼考的藥物溶解度，而且制得的增溶制劑穩定性也較好：一方面，由于氟苯尼考藥物嵌入膠束中與空氣隔絕而避免藥物被氧化；另一方面，膠束阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物而防止氟苯尼考藥物的水解[19]。

除了上述的表面活性劑外，劉永瓊等則選擇了能顯著提高氟苯尼考水溶性的低聚糖類輔料A為增溶劑，通過噴霧干燥法制備氟苯尼考可溶性粉。結果也表明，該可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明顯高于原料藥，其溶出速率分別是氟苯尼考原料干燥品和氟苯尼考原粉的3.26倍和42.15倍，使氟苯尼考水溶性大大提高[20]。

4 制成乳劑

4.1 混懸乳劑 乳劑主要由水相、油相和乳化劑組成，包括O/W和W/O等乳劑以及W/O/W和O/W/O等復乳。其中O/W型乳劑是水難溶性藥物的良好載體。它對藥物的增溶不僅是表面活性劑的作用，更與其內核油相的作用密切相關。研究學者多采用大豆油等作為油相，以吐溫80和司盤80為乳化劑，與氟苯尼考制成乳劑，有效克服氟苯尼考水溶性差等問題[21-22]。與氟苯尼考原料藥相比，雖然將氟苯尼考制成混懸乳劑并不會改變其最低抑菌濃度，但是能夠減小細菌耐藥幾率，并且明顯延長抗生素對細菌的后效應時間，從而有效地提高抗菌效果[23]。經乳化處理后，藥物包裹于乳劑的內核油相中，也能夠顯著降低氟苯尼考的毒性[24]。

4.2 微乳 微乳，也稱為納米乳，是由乳化劑、助乳化劑、油相和水相在適當的比例條件下形成的澄清透明體系，其粒徑為10～100 nm。微乳中含油及表面活性劑，能夠改善親脂性藥物和水難溶性藥物的溶解性能。如劉安剛等以乙酸乙酯為油相、吐溫80為乳化劑、甘油為助乳化劑制得粒徑為30 nm的O/W型納米乳。由于納米乳的粒徑較小，更易于通過細胞壁進入細菌而發揮抑菌作用，因此氟苯尼考納米乳對致病性大腸桿菌、無乳鏈球菌的抑菌效果遠遠強于普通氟苯尼考溶液。動物實驗也進一步證實氟苯尼考納米乳對奶牛乳房炎具有顯著的治療效果[25]。但是，也有研究報道，高劑量的苯尼考納米乳注射液對靶動物可能存在肝臟和腎臟毒性。因此，臨床應用氟苯尼考納米乳注射液時，建議不超過60 mg/kg體重的劑量[26]。

4.3 自微乳化技術 自乳化釋藥系統是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明的溶液，其在胃腸道內或在37 ℃輕微攪拌下可自發形成O/W型微乳。由于自微乳化釋藥系統形成的微乳粒徑小，具有較大的油水界面，藥物在油/水兩相之間分配，依靠微乳的巨大比表面積大大改善了水難溶性藥物的溶出度，進而提高了藥物的生物利用度。同時，自微乳化釋藥系統也可避免難溶性藥物的水解及藥物對胃腸道的刺激。如凌春生等以油酸聚乙二醇甘油酯為油相、聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑和乙醇為助乳化劑制得氟苯尼考自微乳制劑。該制劑能夠在水中自發乳化形成粒徑為25 nm的微乳粒，并且可快速溶出，有利于提高氟苯尼考在靶動物體內的吸收[27]。雖然自微乳化體系能夠提高藥物吸收，但與此同時也可能促進某些有毒物質的吸收而導致靶動物中毒。此外，該體系中乳化劑的含量極高，長期服用也可能會對靶動物的機體產生毒性。

5 制成包合物

包合物是指客分子(難溶性藥物)包合于主分子的空穴結構內形成的特殊復合物。藥物分子與包合材料分子通過范德華力或者氫鍵作用形成包合物后，能夠顯著改善難溶性藥物的溶解度，并且提高藥物的穩定性及其生物利用度。由于環糊精具有中空圓筒形結構，其分子空腔內側為疏水性基團，有利于包載難溶性藥物，因此環糊精是目前最常見的包合材料。其中，β-環糊精及其衍生物在提高難溶性藥物溶解度的研究中應用更為廣泛。如馬素英等和魏海濤等[28-29]、趙玲等[30]分別采用飽和水溶液法和超聲法制備了氟苯尼考-β-環糊精包合物。經β-環糊精包合后，氟苯尼考在水中的溶解度可提高5～7倍。但是，與β-環糊精相比，羥丙基-β-環糊精對氟苯尼考的增溶效果更為優異：氟苯尼考-β-環糊精包合物藥物在水中的溶解度約為8.5 mg/mL，而經羥丙基-β-環糊精包合后，氟苯尼考在水中的溶解度可高達46.3 mg/mL[31]。這可能是因為：羥丙基-β-環糊精的水溶性較β-環糊精好，其與氟苯尼考在水中更容易形成包合物而提高藥物的溶解度。此外，羥丙基-β-環糊精在β-環糊精結構的基礎上引入了羥丙基。當氟苯尼考被羥丙基-β-環糊精包合后，氟苯尼考的苯環結構更容易與羥丙基-β-環糊精空腔內的羥基通過氫鍵作用而形成包合物，進而更利于提高氟苯尼考的溶解度[32]。

6 制成固體分散體

固體分散體是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體中形成分子分散體系。由于載體材料的抑晶作用，氟苯尼考主要以微晶態、無定型態、膠體分散態或者分子分散態存在于載體材料中，具有很大的分散度，其溶出表面積也大大增加。同時，由于載體材料增加了氟苯尼考藥物的可潤濕性，分散在載體材料中的藥物與胃腸液接觸后也能加快藥物的溶出速率，促進藥物的吸收，從而能夠提高其生物利用度。常用的水溶性載體材料如PEG和PVP等與氟苯尼考制成固體分散體后，藥物的溶解度較原料藥可提高3～4倍[33,34]。動物實驗結果也證實了氟苯尼考-PEG6000固體分散體的生物利用度顯著高于氟苯尼考原粉[35]。

7 超微粉碎技術

對于難溶性藥物而言，藥物的溶出過程往往成為其在胃腸道吸收的限速過程。根據Noyes-Whitney方程和Fick's擴散定律可知，當藥物的粒徑降低時，其比表面積增大，藥物與溶出介質的有效接觸面積也隨之增加，可以有效改善藥物的溶出度和溶出速度。因此，減小藥物顆粒的粒徑也是提高難溶性藥物生物利用度的有效方法[36]。利用超微粉碎技術來改善氟苯尼考的溶解度就是基于上述的理論基礎。常用的超微粉碎方法就是機械粉碎，即通過機械力的作用將氟苯尼考粉碎成極細微粒，增加其比表面積，從而提高藥物的溶解度和溶出速度。如王加才利用超音速氣流粉碎技術對氟苯尼考進行了微粉化處理，結果表明經超微粉碎后的氟苯尼考粉(800目)的溶解度提高了3.24倍，而且該氟苯尼考超微粉在雞體內更容易被吸收，其生物利用度也顯著高于氟苯尼考原粉[37]。

8 微晶技術

除了超微粉碎技術外，通過微晶技術也能夠獲得粒徑極小的氟苯尼考微晶體。如曹航等以羥丙甲纖維素(HPMC)為穩定劑通過改良溶劑反溶劑法制備氟苯尼考微晶體。該氟苯尼考微晶體最大飽和溶解度為3.13 mg/mL，較原藥(2.12 mg/mL) 提高了47.64% 。而且該微晶體的溶出速度也較原藥明顯改善。這主要是因為：一方面，HPMC 能夠抑制氟苯尼考微晶的形成，使得微晶體的粒徑明顯減小，表面積明顯增大，從而明顯加快藥物的溶解速度。另一方面，在氟苯尼考析出結晶的過程中，親水性的HPMC與氟苯尼考微晶體的表面發生了結合，增加了藥物與水的親和力，使其迅速均勻地分散在水中，并與水分子結合，從而改善了溶解度和溶解速度[38]。

9 制成脂質體

脂質體是由兩層類脂質雙分子層薄膜形成的、外部親水內部親脂的膜結構微球。脂質體內部有一個疏水的囊泡結構的夾層，當疏水藥物進入這個結構中時，藥物在水中的溶解性就得到了改善。藥物經脂質體包載后，也能夠使藥物在生物體內部的分布狀態得到改善，利于藥物在病變部位聚集，可以使藥物發揮更好的療效并能降低其毒副作用。因此，脂質體是一種非常有優勢的改善藥物溶出度的給藥方式。而且，與其他制備工藝相比，采用改良的反向蒸發法制備的氟苯尼考脂質體較其他制備方法穩定性更好，包封率也更高。因此，改良的反向蒸發法是一種具有潛在應用前景的氟苯尼考脂質體制備方法[39]。

10 結 語

由于氟苯尼考具有抗菌譜廣、體內容易被吸收且分布廣和安全有效等優點，氟苯尼考及其相關制劑已經被廣泛應用于畜牧業和水產養殖業中。但是氟苯尼考的水溶性差的特點大大限制了其在動物臨床中的使用。雖然研究學者已經開展了大量的研究工作，采用各種制劑手段來提高其溶解度，但是由于其工藝繁瑣復雜或者生產成本高昂等原因也導致了上述部分制劑技術仍難以大規模工業化。因此，如何通過化學手段或者制劑工藝手段來改善氟苯尼考在水中的溶解度，使之更適應于臨床使用的需要，是一個亟待解決的實際問題。

除了上述制劑手段外，近年來新興的熱熔擠出技術、3D打印技術、柔性打印技術和噴墨打印技術等新型速釋技術和固體脂質納米粒等納米技術也給氟苯尼考增溶的研究工作提供了新的思路[40]。這些新技術均能夠在很大程度上改善難溶性藥物的溶解度和溶出速度。筆者認為也可將這些新型制劑技術應用于氟苯尼考制劑中，改善其溶解度的同時也能夠進一步豐富氟苯尼考的劑型和給藥方式，為氟苯尼考的開發使用奠定了一定的理論和實踐基礎。

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