后腹膜巨淋巴細胞增殖癥合并副腫瘤性天皰瘡的診療策略*

王健 李寧(青海大學附屬醫院泌尿外科, 青海 西寧 810001)

巨淋巴細胞增殖癥(Castleman’s disease, CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生, 為罕見的淋巴細胞增生性疾病。是一種非克隆性、非腫瘤性淋巴結增生, CD 病因和發病機制尚不明確, 目前多數認為與 感染人類皰疹病毒(HHV-8) 、人類免疫缺陷病毒 (HIV) 以及白細胞介素-6(IL-6) 、血管內皮細胞生長因子(VEGF) 表達增加有關, 此病于1956年由Castleman等首先報道[1], 故名。兩個主要的臨床類型為單中心型和多中心型。單中心型(unicentric Castleman's disease, UCD)多局限于單個淋巴結發病, 多中心型(multicentric Castleman's disease, MCD)典型表現為全身多發淋巴結增大, 可累及全身各處淋巴結。組織學分為三個主要類型: 透明血管型(hyaline vascular type, HV-CD)、漿細胞型(plasma cell type, PC-CD)、混合型(Mix-CD)。透明血管型CD約占單中心型CD病人的大多數。而大多數多中心型CD的患者是漿細胞型, 混合型則兩者皆有。該病多位于胸內, 特別是縱膈區域, 以單發型為主, 多發型少見[2-3], 位于后腹膜的則更加少見。目前多認為 CD 為一種慢性非特異性炎癥反應。CD 可發病于各個年齡段, UCD 高發于 30～50 歲、MCD 高發于50 ～ 70 歲, MCD 發病年齡多高于 UCD。發病率無性別差異[4-8]。

1 副腫瘤性天皰瘡

副腫瘤性天皰瘡(Paraneoplastic Pemphigus, PNP)是一種上皮細胞自身免疫性副腫瘤性疾病, 其特點是產生針對表皮抗原成分的自身抗體。伴發CD的病死率很高[9-10]。診斷標準: ①臨床上表現為持續性疼痛、難治性、口唇及口腔黏膜廣泛的糜爛、潰瘍以及皮膚的多形性皮疹。 ②皮膚組織病理學表現為表皮內水皰及個別壞死的角質形成細胞、基底細胞液化變性, 真皮淺層致密以淋巴細胞為主的浸潤。③以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查可見患者血清在棘細胞間有熒光沉積, 是診斷PNP的特異性篩選指標。④伴發腫瘤, 特別是淋巴細胞增生性腫瘤[11]。PNP的臨床表現和腫瘤沒有特定的先后順序, 雖然大約1/3的患者在出現皮損時尚未發現惡性腫瘤, 但已證明PNP與腫瘤相關。與CD有關的PNP僅為10%, 其中多數為透明血管型[10-11]。透明血管型的病理學表現為病變淋巴結濾泡增生和濾泡間小血管增生及透明性變, 臨床上部分患者伴自身免疫性血細胞減少、抗核抗體陽性類風濕因子陽性, 或抗人球蛋白試驗陽性。這是實驗室檢查中指向本病的絕佳一點。切除腫大的淋巴結組織, 腫大淋巴結呈圓形或卵圓形, 多有完整包膜, 切面呈灰白、灰黃色, 密度均勻[12]。

2 巨淋巴細胞增殖癥與副腫瘤性天皰瘡

CD伴發PNP的病例多是以PNP的癥狀, 如頭面部皰疹、口唇皰疹、口腔潰瘍、全身皰疹、皮膚潰爛等為首發癥狀來院就診(見圖1、圖2), 容易誤診為單純皮膚疾病甚至是紅斑狼瘡。尤其是此類患者的首診科室大多為皮膚科, 就更加容易造成CD的被忽視進而造成病情的延誤、惡化。同時, CD的影像學表現復雜, 不易辨別, 尤其是后腹膜的CD病變較大時方易于發現, 較小時難以辨別。同時由于CD病變的原因, 尚有偶然觸及的腰、腹部包塊 、 壓迫癥狀、發熱、乏力、體重減輕、下肢水腫、貧血、血沉加快、C反應蛋白升高、胸腔積液、腹腔、心包積液、肢端麻木、肝脾腫大等非特異性癥狀。

圖1 CD伴發PNP患者的口唇潰瘍、皰疹破潰Figure 1 Labial herpes and ulcevs of patients with CD and PNP

圖2 CD伴發PNP患者的全身皮膚損害Figure 2 Sysxemic Skin Olamage of Paxients with CD and PNP

3 診斷與鑒別診斷

3.1 巨淋巴細胞增殖癥的影像學特點及其鑒別 CT平掃CD呈均勻等密度, 伴或不伴衛星灶, 邊緣光滑銳利、輪廓清晰, 與鄰近結構分界清楚[13-15]。CD一般無壞死液化或出血, 這與腫瘤血供豐富、良好的側支循環以及淋巴濾泡組織本身不易壞死的特性有關[16], 不同病理亞型的 CD 增強掃描強化程度及強化時間不同, HV-CD 及 Mix-CD 強化明顯, 以動脈期強化最明顯, PC-CD 強化不明顯且以延遲期強化為主, 可能與病變內是否血管增生有關[17-18]。CD強化特點與其病理類型密切相關。透明細胞型CD組織切片見大量增生的微小動脈及滋養血 管, 動脈期顯著強化, 病灶周邊見擴張、迂曲的血管影；增生的微小動脈多為增厚、玻璃樣變的血管, 致血液在微循環的停留時間延長, 造影劑廓清緩慢, 故時間-密度曲線呈“快進慢出”型, 逐漸均勻強化。漿細胞型CD, 大量漿細胞浸潤, 胞漿豐富, 故CT平掃多為稍低密度, 由于腫瘤以淋巴濾泡增生為主, 僅有少許毛細血 管增生, 并以毛細血管后微靜脈為主, 因此呈輕-中度強化, 延遲期持續均勻強化[19]。腹、盆部局限透明血管型CD主要與副脾、異位嗜鉻細胞瘤、神經鞘瘤等病變鑒別。副脾多位于脾門, 不伴子灶, 輪廓光整, 密度及強化方式與脾臟一致。腹膜后異位嗜鉻細胞瘤, 多靠近中線大血管旁, 密度不均勻, 伴有囊變、壞死及分隔。神經鞘瘤多沿神經或大血管走行分布, 密度不均勻, 常伴壞死囊變, 周圍無迂曲血管。漿細胞型CD主要與淋巴瘤、淋巴結轉移鑒別。淋巴瘤密度多均勻, 邊緣模糊, 淋巴結易融合, 包繞血管呈血管漂浮征, 多無壞死、囊變及鈣化, 呈輕-中度均勻強化。轉移性淋巴結腫大多有原發 腫瘤的病史, 發病年齡較大, 腫大淋巴結密度多不均勻, 易壞死, 鈣化少見[19-20]。PET用于診斷MCD, 可發現全身腫大的淋巴結, 表現為較低的 FDG 攝取, 并能與多種惡性疾病相鑒別[20]。

3.2 巨淋巴細胞增殖癥的病理特點及其鑒別 CD 患者中血清IL-6 水平明顯升高, 手術切除病灶后 IL-6 水平迅速下降, 說明 IL-6 與 CD 的發生發展有關[21]。同時, HHV-8 基因組 DNA 能編碼病毒 IL-6, 它與人 IL-6 同源, 共同參與疾病進展[22]。IL-6 能促進 B 細胞增生, 并促進 B 細胞向漿 細胞轉化, 參與漿細胞浸潤過程; 同時又能刺激 VEGF 的分泌, 進一步刺激血管內皮生長并增加其通 透性, 可導致富血供皮膚損害及全身水腫[23]。病理上, HV-CD特征性表現為大小不等、發育異常的濾泡, 生發中心呈退行性改變, 外套層淋巴細胞呈同心圓樣圍繞生發中心排列, 呈“洋蔥皮”樣。濾泡間見大量增生的、伴玻璃樣變的小血管, 并可穿過外套層進入生發中心。可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤, 局部可見鈣化。在大多數受累淋巴結內仍保留淋巴結結構[24]。HV-CD 病理診斷需要與胸腺瘤、血管免 疫母細胞性淋巴結病鑒別[25]。PC-CD 的突出表現為濾泡間大量漿細胞浸潤, 常伴有Rusell 小體, 生發中心很少見玻璃樣變性的血管。HV-CD 與 PC-CD 無明確分界, 其過渡類型即為 Mix-CD。PC-CD 在組織病理學上需與自身免疫性疾病、原發或獲得性免疫功能缺陷、惡性腫瘤及反應性淋巴結增生相鑒別[24-25]。

4 治療原則及注意事項

后腹膜CD一旦診斷明確, 首先需要系統性評估是為MCD或UCD 或否伴發其他疾病。后腹膜的CD病變多為單發。如為UCD 生物學行為類似良性病變, 可通過手術完整切除病灶而痊愈, 不易復發, 預后較好[26]。MCD也可行手術切除加放療、化療的綜合治療方式。亦可選擇自體造血干細胞移植技術治療MCD[12]。療效佳。我院選擇經腹腔的腹腔鏡下腫瘤切除, 解剖清晰, 獲得良好手術效果。基于我們的經驗, 雖然CD是良性腫瘤, 無轉移, 無浸潤性生長, 有包膜, 但由于此類患者就診時后腹膜腫瘤大多已經發展的體積較大, 與周邊臟器粘連嚴重, 分離困難；相應的, 腫瘤滋養血管尤其是新生的、變異的血管也較多, 且大多位于腹側/偏前位置, 經后腹膜入路發現和處理這些滋養血管困難重重。因此, 對于后腹膜CD, 我們全部選擇經腹腔入路腹腔鏡手術治療, 多可首先控制血管, 可明顯減少術中擠壓腫瘤所引起的大量自身抗體釋放入血, 這對于術后皮損恢復、防止和減少術后靶器官損害及其引起的并發癥等均有莫大裨益。同樣的, 術前CTA、CTV的腫瘤及其周邊血管3D成像也非常重要, 可以幫助術者在術前對腫瘤的血管及其來源、腫瘤周圍大血管以及腫瘤血管與周邊血管關系有一個良好的認識, 以期術中早期控制血管, 減少損害。

對于極少數不能接受手術或手術切除不完全的UCD患者、MCD患者, 局部放療也可獲得完全或部分緩解[27]。3DCRT及調強放療治療 UCD 也可獲得完全緩解, MCD部分緩解, 并具有損傷小、門診治療方便等特點[28]。對于較大的腫瘤, 術前行腫瘤栓塞或應用新輔助療法(CHOP 化療聯合利妥昔單抗等治療)可使腫瘤縮小并減少術中出血。但此類腫瘤滋養動脈并非正常解剖結構上的較大血管, 不易尋找, 故介入治療難度大，患者副反應較大。同時, 對患者自身經濟狀況要求也較高。

CD伴發PNP的治療原則是腫瘤的治療和早期的免疫抑制治療, 亦即手術聯合激素、免疫球蛋白(我院治療此類病人中應用白蛋白亦有良好效果)治療, 且術前激素沖擊治療、術前免疫球蛋白應用應足量、足夠時長(大面積的皮損反映了患者血中有高滴度的自身抗體, 可采用大劑量丙種球蛋白靜脈滴注)。還可以同時緩解患者的皮膚、口腔、口唇等皰疹、破潰和其它伴隨癥狀。靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG): 由于免疫球蛋白直接作用于參與該疾病發病機制的B細胞抗體, 因此, IVIG一直作為PNP的支持療法。而且CD腫瘤切除前后, IVIG可以減少患者循環自身抗體。此外, 手術中, 富含血管的腫瘤受到擠壓, 可導致瘤細胞所產生的抗體大量釋放, 引起術中、術后癥狀一過性加重, 尤其是胸悶、呼吸困難等癥狀, 為此, 可在術中給予大劑量免疫球蛋白(丙種球蛋白靜脈滴注, 劑量為20～30g)。此類患者因免疫機制紊亂, 術前、術后均易發生阻塞性細支氣管炎并可能導致嚴重后果[29], 故圍手術期應使用呼吸道感染敏感的抗菌素, 防治呼吸道感染和阻塞性細支氣管炎[29], 嚴密關注和管理氣道是極其重要的。術后呼吸道癥狀因人而異, 較重的可引起成人呼吸窘迫綜合征, 危及生命, 青年患者多見。究其原因我們考慮為術中大量自身抗體入血導致的免疫機制紊亂造成。故此類病人圍手術期呼吸道管理尤為重要。術前呼吸道有感染的必須治愈或得到有力控制, 并抗菌素足量足療程應用；臨術前、術中常規應用抗菌素預防感染；術后抗菌素亦需預防性應用。舒張支氣管藥物常規應用。同時, 最重要的是丙種球蛋白圍手術期的應用, 以便中和入血的自身抗體, 尤其是術中和術后。效果明顯但價格昂貴。由于經濟原因, 有些患者我們以白蛋白代替丙種球蛋白應用, 也取得了良好的效果, 尤其是對于術后出現呼吸道癥狀的病人。

早期發現腫瘤予以切除并輔以良好的圍手術期管理, 大多可以取得良好的預后效果。術后輔以中等劑量的潑尼松治療, 皮損、黏膜損害即可迅速好轉, 全身狀況會明顯改善。CD引發的PNP大多在腫瘤切除后可以痊愈。但病情可能反復, 主要是皮膚損害, 故需要皮膚科繼續內科治療。

5 小結

后腹膜CD并發PN, 臨床常以口唇黏膜、全身皮膚病損為首發癥狀, 易誤診為其他皮膚、免疫系統疾病。病損部皮膚、黏膜活檢、免疫功能檢測可提供確診依據。CT增強掃描、CTA、CTV可確定腫瘤位置、性質、血管情況等, 以便確定診斷和手術方案。圍手術期處理上應關注自身抗體的中和及其引起的呼吸系統損害、免疫球蛋白應用, 防控并發癥, 患者多可痊愈。

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