不同劑量雷公藤多苷對慢性腎小球腎炎患者血清水平的影響*

張琴 尹羅娟 歐陽林旗 楊磊,2 胡煒航,2(.湖南中醫藥大學第一附屬醫院, 湖南 長沙 40007；2.全國名老中醫藥專家張志國傳承工作室, 湖南 長沙 40007)

慢性腎小球腎炎是多病因的腎小球疾病, 以慢性腎小球病變為主, 臨床癥狀多表現為水腫、血尿、高血壓、蛋白尿等, 該病起病較為復雜, 病情遷延, 且患者可伴有不同程度的腎功能衰弱, 若未得到及時有效的治療, 極易導致腎功能衰竭[1]。近年中藥治療因以標本兼治、副作用低等特點廣泛應用于各類疾病。 其中，雷公藤多苷是臨床上常用的免疫抑制劑, 具有通絡止痛、活血舒筋、除濕祛風等效果, 目前逐漸應用于慢性腎小球腎炎的治療中, 但對其劑量選擇上仍有所不一[2-3]。隨著國內外學者的深入研究發現血清白細胞誘素-1(LKN-1)、視黃醇結合蛋白(RBP)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)在該病的發生、發展中發揮著重要作用, 對其的檢測有助于進一步評價臨床療效[4-5]。本研究旨在探討不同劑量雷公藤多苷對慢性腎小球腎炎患者的作用, 并觀察其對血清LKN-1、RBP、MMP-9、TIMP-1的影響, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年3月～2017年3月我院接診的100例腎小球腎炎患者。隨機數表法分為A、B兩組, 每組各50例。A組男27例, 女23例；年齡23～64歲, 平均(43.57±5.62)歲；病程1～9年, 平均(5.35±1.12)年；慢性腎臟疾病分期1期26例, 2期24例；合并水腫36例, 血尿31例, 高血壓27例, 腎功能不全8例。B組男29例, 女21例；年齡21～63歲, 平均(43.72±5.43)歲；病程1～10年, 平均(5.40±1.08)年；慢性腎臟疾病分期1期28例, 2期22例；合并水腫38例, 血尿32例, 高血壓25例, 腎功能不全9例。納入標準[6]: ①符合腎小球腎炎診斷標準。②慢性腎臟疾病分期1～2期。③年齡18～65歲。④知情同意此次研究。排除標準[7]: ①合并心腦血管、內分泌系統、血液系統等嚴重疾病。②遺傳性腎小球疾病、繼發性腎小球腎炎、慢性腎臟疾病≥4期。③對研究藥物過敏。④智力障礙。⑤中途退出研究。兩組一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、他汀類藥物、維持酸堿及水電解質平衡等常規處理措施, 并口服雷公藤多苷片(規格10mg, 廠家: 浙江得恩制藥有限公司, 國藥準字Z33020422)。A組先以1.5mg/kg·d的劑量服用4周, 之后以1mg/kg·d的劑量再服用4周；B組劑量為1mg/kg·d, 連續用藥8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能 肌酐(sCr)及尿素氮(BUN)使用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定, 24 小時尿蛋白定量以免疫比濁法測定。

1.3.2 血清因子 于治療前、后, 抽取3ml空腹靜脈血, 血清LKN-1、MMP-9、TIMP-1的測定使用酶聯免疫吸附法, 試劑盒購于北京中杉金橋生物技術有限公司, 血清RBP的檢測使用免疫比濁法, 試劑盒購于中生北控生物科技有限公司。

1.3.3 不良反應 包括肝功能、血常規等指標及胃腸道反應、失眠、肌肉酸痛癥狀等。

1.4 療效評價標準 治愈: 水腫、貧血、蛋白尿等臨床癥狀、體征基本消失, 24 小時尿蛋白定量<1.5g, 尿沉渣紅細胞計數<3個/HP、腎功能均恢復正常；顯效: 臨床癥狀、體征得到明顯緩解, 24 小時尿蛋白定量和尿沉渣紅細胞計數減少≥40%, 腎功能大部分改善；有效: 臨床癥狀、體征有所緩解, 24 小時尿蛋白定量和尿沉渣紅細胞計數減少<40%, 腎功能部分改善；無效: 臨床癥狀、體征、24 小時尿蛋白定量、尿沉渣紅細胞計數及腎功能均無明顯改善, 甚至加重。以治愈+顯效+有效為總有效率。

2 結果

2.1 兩組患者腎功能比較 治療前, 兩組SCr、BUN、24 小時尿蛋白定量比較均無顯著差異(P>0.05), 治療后, 兩組SCr、BUN、24小時尿蛋白定量較治療前均得到明顯降低(P<0.05), A組SCr、BUN、24 小時尿蛋白定量明顯低于B組(P<0.05), 見表1。

表1 兩組患者腎功能比較Table 1 Comparison of the renal function between the two groups

注：與治療前比較, ①P<0.05; 與 B 組比較, ②P<0.05

2.2 兩組患者血清LKN-1、RBP、MMP-9、TIMP-1比較 治療前, 兩組血清LKN-1、RBP、MMP-9、TIMP-1比較均無顯著差異(P>0.05)；治療后, 兩組血清LKN-1、RBP、TIMP-1較治療前明顯降低, 血清MMP-9明顯增加(P<0.05), A組血清LKN-1、RBP、TIMP-1明顯低于B組, 血清MMP-9明顯高于B組(P<0.05), 見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 A組臨床療效總有效率明顯高于B組(P<0.05), 見表3。

2.4 兩組患者不良反應比較 兩組患者胃腸道反應、轉氨酶升高、失眠、肌肉酸痛、血小板減少等不良反應總發生率無明顯差異(P>0.05), 見表4。

表2 兩組患者血清LKN-1、RBP、MMP-9、TIMP-1比較Table 2 Comparison of the serum LKN-1, RBP, MMP-9 and TIMP-1 between the two groups

注：與治療前相比較, ①P<0.05; 與B組比較, ②P<0.05

表3 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 3 Comparison of the clinical efficacy between the two groups

注：與B組比較, ①P<0.05

表4 兩組患者不良反應比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of the adverse reaction between the two groups

3 討論

慢性腎小球腎炎是臨床常見的多與免疫介導相關的腎臟疾病, 由于血液循環中的免疫復合物在腎小球基底膜發生沉積, 對毛細血管壁造成破壞, 致使尿蛋白增加；而患者腎臟過濾功能較差, 不利于排出有毒物質, 增加Scr、BUN的表達, 加劇腎臟病變[8-9]。

中藥雷公藤在各類原發性、繼發性腎炎中已逐漸開始應用, 雷公藤制劑較多, 其中最為常用的便是雷公藤多苷, 其屬于總甙TⅡ部分。Lu ZY等[10]研究指出, 雷公藤多苷對5-羥色胺、前列腺素E2可產生阻斷作用, 有助于改善毛細管通透性。Chen F等[11]研究也證實, 其可從多途徑發揮抑制機體免疫反應效果, 例如干擾淋巴細胞生活周期、抑制白細胞介素-2表達、抑制核因子-kB活性等。此外, 其還可促使腎小球濾過膜電荷屏障恢復, 繼而令尿蛋白的漏出減少[12]。但對于其適用劑量臨床方案不一, 劑量多在0.5～2.0mg/kg·d不等。增加藥物劑量在提高臨床療效上具有積極意義[13]。但也有研究提出質疑, 增加雷公藤多苷使用劑量, 在一定程度上會增加藥物不良反應, 降低患者耐受性[13]。

本研究出于安全性考慮, 在持續給藥1.5mg/kg·d 4周后, 再以1mg/kg·d的劑量服用4周, 顯示A組在SCr、BUN、24 小時尿蛋白定量的降低程度明顯優于B組, 且臨床療效總有效率高達92.00%, 明顯高于B組的72.00%, 由此表明增加雷公藤多苷起始劑量更有助于改善患者腎功能, 促進臨床療效提高。此外, 在本研究對不良反應的觀察結果中顯示, 胃腸道反應的發生率較多, 其次為轉氨酶升高、失眠、肌肉酸痛、血小板減少等, 但兩組在不良反應總發生率上無明顯差異, 提示增加雷公藤多苷起始劑量并未藥物不良反應。

LKN-1作為趨化因子CC亞群的新成員, 有較多研究指出, 其對單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞可產生較強的趨化作用[14-15]。隨著學者們的深入研究, 發現其在腎纖維化過程、腎小球疾病中發揮著重要作用。 由于當腎臟受到損傷時, 機體遭受到炎癥刺激, 增加LKN-1的分泌, 和腎功能退化之間存在著密切關系[16]。RBP是血清中特異結合維生素A(視黃醇)的結合蛋白, 主要由肝臟合成。相關研究指出, 血液中的RBP可由腎小球濾過, 而濾過的RBP在近端腎小管的上皮細胞中, 大部分可降解或吸收, 而在腎小管功能遭受到損傷使, 其排泄量可急劇增加, 引發RBP蓄積于血[17]。Aggarwal A等[18]試驗也證實, 在慢性腎小球腎炎患者中, 血清RBP表達明顯升高, 對其的檢測有助于了解腎功能損傷程度。近年來, 國內外均有學者指出, 細胞外基質的過度積聚是腎間質纖維化、腎小球硬化的物質基礎, 促進細胞外降解的酶中, 最重要的則是MMPs, 在抑制細胞外基質降解的酶中, 最重要的則是TIMPs, 在正常生理狀況下, 細胞外基質的合成及降解始終保持動態平衡, 而當MMPs/TIMPs的失衡, 是引發細胞外基質沉積的重要原因[19-20]。Kluger MA等[21]進一步分析中也提出, TIMP-1作為TIMPs家族的重要成員, 可抑制MMP-9活性, 通過抑制細胞外介質的降解過程, 繼而引發細胞外基質沉積。Sekiuchi M等[22]研究也顯示, 在慢性腎小球腎炎患者中, MMP-9、TIMP-1的平衡失調, 且和Scr、尿蛋白之間呈正相關, 提示細胞外基質的過度沉積可引發腎功能損傷。本研究結果顯示, 兩組治療后血清LKN-1、RBP、TIMP-1均明顯降低, 血清MMP-9明顯增加, 但A組改善程度更為顯著, 顯示出增加藥物起始劑量在緩解腎損傷中效果更為顯著, 且有助于改善細胞外基質過度沉積, 但具體作用機制仍需進一步深入研究。

4 結論

在慢性腎小球腎炎患者中, 增加雷公藤多苷的起始劑量更有助于改善腎功能、提高臨床療效, 其內在機制可能和更有效的降低血清LKN-1、RBP水平及增加MMP-9活性、抑制TIMP-1的表達相關, 且并未增加藥物不良反應, 用藥安全高, 可在臨床推廣應用。

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