阿瑞匹坦用于小細胞肺癌EP方案化療預防性止吐的臨床療效評價*

安寧 蘭海濤 張明 李宏敏(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤科, 四川 成都 610072)

肺癌是全世界常見的的惡性腫瘤之一, 發病率及死亡率極高, 其中小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)約占肺癌的20%。SCLC特點為惡性程度高, 生長速度快, 較早出現廣泛轉移。對化療、放療較敏感, 初治易緩解, 也易耐藥復發, 目前治療仍以放化療為主[1]。SCLC分為局限期和廣泛期, 大約有25%～30%的患者確診時為局限期[2]。對于局限期的SCLC而言, 選用EP方案的同步放化療是標準方案。化療相關性惡心嘔吐(CINV)是臨床最常見的不良反應, 研究表明其發生率高達70%～80%[3]。化療后嚴重的惡心、嘔吐會明顯降低患者的生活質量, 增加患者對治療的抵觸情緒, 從而影響療效及預后[4]。現臨床上廣泛使用的止吐方案為5-HT3受體拮抗劑聯合糖皮質激素, 但應用于部分化療方案中止吐效果不甚理想, 尤其是含鉑類的化療方案。研究表明5-HT3受體拮抗劑聯合糖皮質激素對于約30%急性期的惡心嘔吐和60% 的延遲性惡心嘔吐的止吐療效較差[5-6]。阿瑞匹坦是一種新型預防化療誘發的惡心及嘔吐藥物, 是2003年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準上市的第一個神經激肽-1受體拮抗劑(Neurokinin-1 receptor antagonists, NK-1 RA)[7]。目前, NCCN治療指南推薦高催吐化療方案的標準止吐治療方案即為阿瑞匹坦聯合5-HT3受體拮抗劑、糖皮質激素的三聯止吐方案[8]。但阿瑞匹坦應用于小細胞肺癌EP方案化療中的國內相關研究很少。本文納入我科初診化療的小細胞肺癌患者48例, 觀察阿瑞匹坦聯合托烷司瓊、地塞米松對化療誘發的惡心及嘔吐的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年9月～2017年3月我科收治的48例小細胞肺癌患者隨機分為實驗組及對照組，每組24例, 其中男性34例, 女性14例。納入標準: ①年齡≤70歲, KPS≥70分, 預計生存期≥5個月。②均經病理學確診, 病理類型為小細胞肺癌。③新發病例, 初次接受化療, 計劃化療時間在2個周期以上。④均選用依托泊苷聯合順鉑的EP方案化療, 依托泊苷100mg/m2d1-3, 順鉑75 mg /m2d1。⑤血常規、 肝腎功能、凝血功能及心臟功能基本正常。⑥排除腸梗阻、腦轉移等可能誘發惡心嘔吐的并發癥。⑦治療前患者及家屬簽署知情同意書。符合納入標準的患者隨機入組, 對照組接受常規止吐方案, 實驗組則采用地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯合阿瑞匹坦三聯止吐方案。48例小細胞肺癌患者均有病理診斷依據, 診斷明確, 為首次接受化療, 實驗組及對照組患者化療均按期完成。兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期、是否吸煙、一般狀況等方面的基線特征差異無統計學差異, 見表1。

表1兩組患者基線特征分析[n(×10-2)]

Table1Clinicaldataofthepatientsintreatmentgroupandcontrolgroup

臨床病理參數實驗組(n=24)對照組(n=24)中位年齡(歲)54(35?70)56(31?69)性別 男16(66 7)18(75 0) 女8(33 3)6(25 0)腫瘤分期 局限期11(45 8)11(45 8) 廣泛期13(54 2)13(54 2)吸煙 有17(70 8)18(75 0) 無7(29 2)6(25 0)ECOG評分 0～1分20(83 3)19(79 2) 2分4(16 7)5(20 8)

1.2 治療方法 對照組預防性止吐方案為5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊 5mg +氯化鈉(NS) 100ml qd 靜滴(第1～3天), 滴注時間>15min；地塞米松5mg qd 靜推 (第1～3天), 均于化療前30分鐘給藥。實驗組預防性止吐方案為三藥聯合方案, 在對照組的基礎上加用阿瑞匹坦口服給藥, 125mg (第1天), 80mg(第2～3天), 化療前1小時口服。

1.3 療效評價 化療24小時內發生的惡心、嘔吐為急性化療相關性惡心嘔吐(CINV)；24小時以后發生的為遲發性惡心嘔吐(CINV)。化療相關性惡心嘔吐分度根據美國國家癌癥研究所化療藥品不良反應評定標準(NCI-CTCAEV3.0) 進行。惡心程度: 0度: 無惡心；Ⅰ度: 食欲不佳但未出現飲食習慣的改變；Ⅱ度: 進食量較前減少但未出現明顯的體重降低, 脫水或營養不良輸液補液<24小時；Ⅲ度: 體液量或熱量不足, 需靜脈補液、管飼或全靜脈營養>24小時；Ⅳ度: 出現危及生命的狀況；Ⅴ度: 死亡。嘔吐程度: 0 度: 24小時內未出現嘔吐；Ⅰ度: 24小時內出現嘔吐<1次；Ⅱ度: 24小時內出現嘔吐2～5次, 需靜脈補液但<24小時；Ⅲ度: 24小時內出現嘔吐>6次, 需靜脈補液或全胃腸外營養>24小時；Ⅳ度: 出現危及生命的狀況；Ⅴ度: 死亡。完全緩解(CR): 惡心、嘔吐均為0度；部分緩解(PR) : 出現I度惡心或嘔吐；無效(F): 出現惡心或嘔吐達Ⅱ度及以上[9-10]。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4 不良反應 依據NCI-CTCAEV3.0為評價標準, 觀察、記錄實驗組及對照組患者化療期間以及化療后出現的乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘等不良反應。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件進行相關分析, 計數資料比較行2檢驗, 計量資料比較行t檢驗, 等級資料比較行秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者急性惡心、嘔吐控制情況比較 實驗組與對照組患者化療后急性惡心、嘔吐CR差異無統計學意義(P>0.05) ；RR差異無統計學意義 (P>0.05), 見表2。

表2 兩組患者急性惡心、嘔吐控制情況[n(×10-2)]Table 2 Comparison of acute antiemetic effects in the two groups

2.2 兩組患者遲發性惡心、嘔吐控制情況比較 實驗組和對照組患者化療后遲發性惡心、嘔吐CR差異有統計學意義(P<0.05) ；RR差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3兩組患者遲發性惡心、嘔吐控制情況[n(×10-2)]

Table3Comparisonofdelayedantiemeticeffectsinthetwogroups

組別nPRFRR實驗組248(33 3)5(20 8)79 2對照組247(29 2)13(54 2)45 8

2.3 兩組患者不良反應比較 實驗組和對照組患者出現的主要不良反應有乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘, 均可耐受, 不影響化療。兩組不良反應發生率比較差異無統計學(P>0.05), 見表4。

表4 兩組患者不良反應比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of adverse reactions in the two groups

3 討論

小細胞肺癌為一種特殊類型的肺癌, 目前治療主要以化療同步或序貫放療為主, EP方案為化療的首選方案。化療藥物按照其引起惡心、嘔吐的概率可分為高、中、低和輕微4個致吐風險等級, 如果化療過程中不給予任何干預, 惡心嘔吐發生的幾率分別為>90%、30%～90%、10%～29%及<0%[11]。鉑類屬于高致吐化療藥物, 雖然在臨床廣泛使用, 但其胃腸道不良反應明顯, 患者使用后可能出現營養物質代謝障礙, 能量與體液量不足, 使化療無法正常完成, 影響患者的療效及預后, 嚴重降低患者的生活質量, 從而無法耐受化療, 失去治療機會[12]。目前化療相關性惡心嘔吐主要分為5個級別: 急性、遲發性、預期性、難治性及爆發性[13], 本研究主要針對化療后的急性及遲發性反應。急性CINV一般在用藥4小時左右癥狀最嚴重, 遲發性CINV出現時間晚但持續時間較長, 相對于急性CINV控制難度大, 對患者的生活質量有較大影響。5-HT3受體拮抗劑聯合糖皮質激素作為化療止吐的標準治療方案, 在臨床上可以預防70%～90%的患者出現急性嘔吐, 但仍有約50%的患者出現較嚴重的遲發性嘔吐[14]。研究表明5-HT3受體拮抗劑聯合糖皮質激素的止吐療效隨化療周期的增加而逐漸下降[15]。因此, 對于需要接受高、中度致吐化療藥物的患者來說, 治療化療相關性惡心嘔吐仍是難點。

阿瑞匹坦作為神經激肽-1受體拮抗劑, 可與大腦中的NK-1受體高選擇性結合后拮抗P物質, 可顯著提高化療引起的急性和延遲性惡心嘔吐的控制率[16]。有研究證實在5-HT3受體拮抗劑、糖皮質激素基礎上聯合應用阿瑞匹坦對控制延遲性嘔吐的完全緩解率達到74%[17]。國內也有報道聯合應用阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和糖皮質激素比應用5-HT3受體拮抗劑和糖皮質激素更有效地降低遲發性嘔吐的發生率[18]。 另一項研究也證實了在接受以順鉑或卡鉑為基礎的化療方案的肺癌患者中, 給予含有阿瑞匹坦的三聯止吐方案處理后, 可明顯提高了患者化療后的急性及延遲性惡心嘔吐的緩解率[19]。有學者通過對17項隨機臨床研究的Meta分析顯示, 對于入組的8740例患者, 阿瑞匹坦三聯止吐方案使患者化療相關性惡心嘔吐總完全緩解率由54%升至72% (OR=0.51,P<0.001), 急性嘔吐發生率(OR=0.56,P<0.001)和遲發性嘔吐的發生率(OR=0.48,P<0.001)均得到降低[20]。本研究實驗組及對照組的急性惡心嘔吐CR分別為37.5%和33.3%, RR分別為 87.5% 和79.2%, 實驗組的急性惡心嘔吐CR及RR高于對照組, 但無統計學差異。而實驗組和對照組患者的遲發性惡心嘔吐CR分別為45.8%和16.7%(P<0.05), RR分別為79.2%和45.8%( P<0.05), 實驗組的CR及RR是明顯高于對照組, 有統計學差異。該結果說明含阿瑞匹坦的三聯止吐方案在小細胞肺癌患者的EP方案化療中可以提高急性及遲發性惡心嘔吐控制效果, 在遲發性惡心嘔吐方面療效更為顯著。而在不良反應方面, 本研究中實驗組與對照組最常見的不良反應包括乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘, 均為輕度, 患者可耐受, 給予對癥處理后均可緩解, 實驗組與對照組不良反應的發生率相比, 無統計學差異。

4 結論

阿瑞匹坦聯合地塞米松、托烷司瓊的止吐方案在小細胞肺癌EP方案化療中應用安全性較好, 尤其對遲發性CINV療效確切。期待含阿瑞匹坦的三聯止吐方案在臨床惡性腫瘤化療中具有更好的應用前景和價值。

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