動脈溶栓在急性缺血性腦卒中造影無明確責任血管患者中的應用研究

張 天 ，劉芮含 ，王娟娟 ，趙 冬 ，李桂花

隨著人口老齡化的日趨嚴重，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的患病率日趨升高，不僅嚴重威脅人類的生命健康，也給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔[1-3]。目前，應用全腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查對發現AIS有相關責任血管的患者行動脈溶栓治療已在臨床上得到廣泛認可[4]，但對行DSA檢查未見有關責任血管的患者是否應行動脈溶栓治療還存在一定爭議。本研究收集石河子大學醫學院第一附屬醫院行動脈溶栓治療無明確責任血管AIS患者的人口學資料及病例資料，分析治療效果及安全性，以期為無明確責任血管AIS患者的救治提供新的思路和理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2010-04至2017-10我院收治的AIS行DSA檢查未見明確責任血管患者的臨床資料，剔除臨床資料不完整者。其中以家屬拒絕行動脈溶栓治療者為對照組（n=30）；以家屬同意行動脈溶栓治療并簽署知情同意書者為試驗組（n=30）。

1.2 資料篩選標準 納入標準：（1）診斷符合2015年中國AIS治療指南中關于動脈溶栓的入組標準[5]；（2）發病6 h內，椎-基底動脈系統血栓延長至12 h；（3）血壓低于180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）腦功能損害的體征持續1 h以上，癱瘓肢體肌力3級以下；（5）頭部行計算機X線斷層掃描（computed tomography，CT）排除腦出血，未出現與本次癥狀相對應的低密度梗死灶；（6）患者或家屬同意，簽署知情同意書。排除標準：（1）有出血傾向或出血素質；（2）近3個月內有腦卒中、腦外傷和心肌梗死病史，3周內有胃腸道或泌尿系統出血病史，2周內有接受較大的外科手術史，1周內有無法壓迫部位進行動脈穿刺的病史，體檢發現有活動出血或者外傷（如骨折）證據；（3）頭部CT出現大片低密度梗死灶（低密度影大于大腦半球的1/3）；（4）有嚴重的心、肝、腎功能障礙或妊娠。

1.3 方法 對照組給予低分子右旋糖酐500 ml，血塞通針0.5 g靜脈滴注，1次/d，10 d為1個療程，另口服腸溶阿司匹林100 mg，1次/d，20%甘露醇250 ml靜脈滴注，1次/d。試驗組給予注射用阿替普酶[注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）]100 mg （德國勃林格殷格翰公司）溶于0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈滴注，30 min滴完，必要時追加20 mg以行動脈溶栓術治療，溶栓后治療同對照組。

1.4 資料評分標準 （1）采用美國國立衛生研究院卒 中 量 表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）0～30分評價患者神經功能缺損程度[6]。內容包括：意識（意識水平、意識水平提問、意識水平指令）、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺障礙、語言、構音障礙、忽視癥等。NIHSS評分等級：輕度，NIHSS評分≤6分；中度，7～15分；重度，NIHSS評分≥16分。（2）應用改良的Rankin殘障量表（modified rankin scale，mRS）來衡量腦卒中預后功能恢復的結果[7]。0分，完全無癥狀；1分，盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責和活動；2分，輕度殘疾，不能完成疾病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己；3分，中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助；4分，重度殘疾，不能獨立行走，無他人幫助不能滿足自身的需要；5分，嚴重殘疾，臥床、尿便失禁、需要持續護理和關注；6分，死亡。（3）依據1995 年全國腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[7]：①功能評分減少91%～100%，病殘程度0級為治愈；②功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3 級為顯效；③功能缺損評分減少18%～45%以上為有效；④功能缺損評分0%～17%為無效；⑤功能缺損評分增加為病情惡化。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 療效評價指標 記錄兩組治療前、治療后24 h的NIHSS評分，治療后3個月電話隨訪行mRS評分，死亡不評分。

1.6 統計學處理 應用SPSS 20.0軟件包對本研究數據資料進行統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和率表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗，當有單元格理論頻數小于5時，采用Fisher確切概率法；治療效果等級資料比較采用Manny-Whitney U秩和檢驗。以雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 所選患者年齡18～80歲，從年齡分布上看，≤50歲18例（30.00%）；＞50歲42 例（70.00%）。綜合分析兩組發病年齡50歲以上者共計 38例（63.33%），發病集中在 50～60歲年齡段。其中，對照組年齡19～80歲，試驗組年齡18～78歲，兩組在性別、年齡、發病時間、NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組造影未見明確責任血管AIS患者一般資料比較（±s）

表1 兩組造影未見明確責任血管AIS患者一般資料比較（±s）

注：對照組，保守治療；試驗組，動脈溶栓治療；AIS，急性缺血性腦卒中；NIHSS，美國國立衛生研究院卒中量表

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2.2 兩組NIHSS、mRS評分比較 試驗組治療后24 h的NIHSS評分及治療3個月后的mRS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后兩次NIHSS 評分差值的比較，試驗組顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組造影未見明確責任血管AIS患者NIHSS、mRS評分比較 （分，±s）

表2 兩組造影未見明確責任血管AIS患者NIHSS、mRS評分比較 （分，±s）

注：對照組，保守治療；試驗組，動脈溶栓治療；AIS，急性缺血性腦卒中；NIHSS，美國國立衛生研究院卒中量表；mRS，改良的Rankin殘障量表

組別 例數 治療后24 h NIHSS NIHSS差值 mRS對照組 30 7.65±3.78 4.80±0.33 2.71±1.08試驗組 30 5.52±3.90 6.76±0.08 2.06±1.14 t 值 2.148 －31.616 2.267 P值 0.036 ＜0.001 0.027

2.3 兩組治療效果比較 試驗組治療效果優于對照組，但差異無統計學意義（Z=－0.297，P=0.766）；進一步比較顯示，試驗組總有效率為93.33%，高于對照組的76.66%，差異有計學意義（χ2=5.455，P=0.020）；mRS評分分級顯示：試驗組預后良好率為90.00%明顯高于對照組的66.77%（χ2=4.812，P=0.028，表3）。

表3 兩組造影未見明確責任血管AIS患者治療效果比較[n（%）]

2.4 兩組并發癥發生情況比較 試驗組發生腦出血2例（6.67%），對照組4例（13.33%），試驗組并發癥發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P=0.671）。

3 討 論

根據動脈溶栓治療的理論基礎缺血半暗帶學說，AIS溶栓的適應證應是DSA檢查有明確血管閉塞且伴有顯而易見的缺血半暗帶[8，9]。對于上述患者，動脈溶栓治療是保存生命、爭取寶貴時間的最佳治療方案。而在臨床中發現同樣存在神經功能缺失表現的患者，但DSA卻未見明確責任血管，其原因可能：（1）受腦血管造影機分辨率的影響；（2）由于腦的動脈皮層支及穿通支動脈血管細，且數量不確切，導致雖有一支或數支穿支動脈閉塞，但全腦DSA并不能完全確定[10-12]。

關于DSA無明顯大血管閉塞的AIS患者是否存在可挽救的缺血半暗帶，是否給予溶栓治療，始終是學術界爭議的熱點問題。有學者報道，發病4 h內未見血管阻塞的AIS患者未行溶栓治療，3個月自然預后有50%出現長期殘障[13]。而有研究發現，卻支持對該類患者不進行動脈溶栓干預預后也很理想，發病6 h內的283例AIS患者，其中28例全腦DSA檢查未發現明顯血管閉塞，因此未給予動脈溶栓，隨訪3個月，預后良好者為75.00%[13，14]。有研究認為，如果是DSA難以發現的小穿支動脈閉塞累及到重要部位，同樣會出現嚴重的神經功能缺損，且自然預后并不理想[15-17]，推測原因是大血栓崩解成小碎片或者穿支動脈內的栓子自然破碎，隨血流移向血管遠端，雖然主干血管再通但遠端閉塞，這同樣會導致嚴重的臨床癥狀出現[18-21]。

尿激酶溶栓治療的并發癥主要為出血、再灌注損傷、血管再閉塞，其中出血癥狀尤為突出。文獻[12]報道溶栓后并發出血可能與缺血后血管壁損傷、凝血障礙及血腦屏障通透性增加有關。尿激酶量超過500 000 U，腦出血概率增加，原因可能與發病超過6 h、病例選擇標準寬、尿激酶純度低等有關。本研究中所用阿替普酶半衰期短，抗原性小，價格便宜，安全性較高，且經濟方面較易為患者接受[10-12]。結果顯示，兩組在治療后24 h的NIHSS評分，治療前后NIHSS評分的差值，mRS評分的分布上，差異均有統計學意義，結果顯示，無明確責任血管的溶栓組療效和預后優于未溶栓組；試驗組治療效果優于對照組，但差異具無統計學意義；進一步比較顯示，試驗組總有效率（93.33%）高于對照組（76.66%），差異有計學意義；mRS 評分分級顯示：試驗組預后良好率明顯高于對照組，差異有統計學意義。試驗組發生腦出血2 例（6.67%），對照組4例（13.33%），試驗組并發癥發生率低于對照組，差異無統計學意義。以上結果與韋君麗[21]的研究結果相符，說明動脈溶栓治療能明顯改善未發現責任血管AIS患者的神經功能缺損。但目前仍無大規模隨機對照試驗證實DSA無明顯大血管閉塞患者是否能從溶栓中獲益，造影未發現明確責任血管的AIS的治療仍是學術界爭論的焦點。

總之，DSA檢查未見與其臨床表現相關責任血管的AIS患者行動脈溶栓安全有效，但本研究總體樣本量偏小，對無責任血管溶栓治療的風險與療效仍需進一步研究。

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