貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發難治肺腺癌的臨床觀察

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(蘇州大學附屬常州市腫瘤醫院，江蘇 常州 213032)

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌約占肺癌的85%，盡管手術作為早期非小細胞肺癌的有效治療手段，能夠治愈大多數的患者，但是仍有20%～50%的患者會出現復發、轉移[1]。大部分患者確診肺癌時已晚期，該部分患者5 a生存率僅5%[2]。目前對于無驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌標準治療方案是含鉑的聯合方案，但其預后效果差，易復發，大部分患者一線治療4～6個月后即出現疾病進展(PD)，50%左右的患者需要進行二線化療，且生存獲益極低[3]。血管生成在惡性腫瘤的生長、發展和轉移過程中發揮重要作用，阻斷腫瘤血管生成能夠抑制腫瘤生長和轉移。化療聯合抗血管生成藥物可顯著延長非鱗非小細胞癌患者總生存時間[4-7]。貝伐珠單抗是首個研究報告與化療聯用可延長晚期非鱗非小細胞癌患者生存時間的藥物。白蛋白結合型紫杉醇用白蛋白作為載體，用藥前不需預處理，且在不良反應、療效方面較溶劑型紫杉醇有了明顯的提高。本研究回顧性分析了31例貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇雙周方案治療復發難治肺腺癌患者的臨床療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年3月至2018年3月在常州市腫瘤醫院腫瘤科收治的31例復發難治肺腺癌患者，其中男17例，女14例；年齡29～77歲，中位年齡62歲；吸煙17例，不吸煙14例；患者ECOG評分0～2分，其中0、1分10例，2分21例；既往治療過程中接受過紫杉類藥物6例，未接受過紫杉類藥物25例；其中有24例患者行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)檢測，8例敏感突變，16例野生型；所有8例基因突變患者已接受過靶向藥物治療，未突變的16例至少接受過一種化療方案；貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇方案作為二線方案6例，三線方案11例，四線方案10例，五線或以上方案4例；所有患者至少有1處影像學可測量或可評估病灶。

1.2治療方法所有31患者均接受貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇雙周方案：貝伐珠單抗7.5 mg·kg-1，第1天；白蛋白結合型紫杉醇130 mg·m-2，第2、9天，每21 d為1周期，每周期后評價臨床療效和不良反應,2周期后評價臨床療效。4～6周期后，貝伐珠單抗維持治療，直至出現不可耐受的不良反應、療效評估為PD、患者拒絕繼續治療或死亡。

1.3臨床療效評價所有患者評定均按實體瘤客觀療效標準RECIST 1.1進行[8]，每2周期評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和PD。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率，疾病無進展生存時間指患者從用藥時間到療效評估為PD或任何原因死亡的時間，總生存時間為患者用藥時間至死亡或最后隨訪的時間。疾病無進展生存時間和總生存時間作為評價生存受益的主要指標。

1.4不良反應評價化療期間每周查2次血常規，1次肝、腎功能。按照美國國立癌癥研究所不良反應評價標第4版進行不良反應評價。

1.5統計學處理采用SPSS 19.0進行統計分析，率的比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法；疾病無進展生存時間和總生存時間分析用Kaplan-Meier法，并進行log rank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1近期療效31例復發難治肺腺癌患者均可評價療效，共接受化療94周期，其中2周期10例，4周期11例，6周期5例。近期療效評價示，CR 0例(0.00%)，PR 11例(35.48%)，SD 14例(45.16%)，PD 6例(19.35%)，有效率為35.48%，疾病控制率為80.65%。EGFR突變患者3例PR、4例SD、1例PD。6例既往應用過紫杉類藥物的患者，應用白蛋白結合型紫杉醇仍可獲益(有效率50.00%，疾病控制率66.67%)。近期療效與患者各臨床病理特征的關系見表1。

表1 近期療效與患者各臨床病理特征的關系

2.2遠期療效隨訪截止至2018年3月30日，3例存活，28例死亡。中位疾病無進展生存時間為4個月(95%CI:3.23～4.77個月)，中位生存時間為9個月(95%CI:3.67～14.33個月)。見圖1。

圖1 貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發

2.3不良反應主要不良反應是骨髓抑制、胃腸道反應、乏力、脫發、皮疹及外周神經毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者能耐受，未發生治療相關性死亡。見表2。

表2 貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療復發難治肺腺癌的不良反應

3 討論

絕大多數肺癌患者就診時已處于晚期失去手術機會，含鉑的兩藥聯合方案的化療是其標準一線治療方案，對于有EGFR等驅動基因突變的患者，相應的靶向治療也可作為一線治療選擇。盡管酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對EGFR基因突變患者有顯著近期療效，然而，不可避免發生對EGFR-TKI治療不敏感，出現獲得性耐藥的情況。常見耐藥原因如EGFR外顯子20的T790M突變、MET基因擴增、組織學轉變為小細胞肺癌等[9]。AURA-3Ⅲ期臨床研究顯示，既往使用EGFR-TKI治療失敗且存在T790M獲得性突變的患者，奧希替尼的有效率高達71%，中位疾病無進展生存時間為10.1個月[10]。但奧希替尼及克唑替尼價格昂貴，大多數患者都無法負擔，因此，仍有大部分EGFR耐藥患者選擇全身化療。而對于基因檢測陰性的患者，化療仍為治療的首選。

近年來，隨著新型化療藥物的出現，晚期非小細胞癌患者的化療方案有了更多的選擇。白蛋白結合型紫杉醇是利用納米技術將紫杉醇與白蛋白結合形成白蛋白結合型紫杉醇納米顆粒；該藥物主要通過腫瘤組織分泌的血管內皮細胞膜表面特異的白蛋白表面受體、窖蛋白及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白介導，賦予藥物腫瘤靶向性，使藥物聚集在腫瘤組織，提高腫瘤細胞對藥物的攝取率[11]；研究顯示白蛋白結合型紫杉醇血清中的游離紫杉醇是普通紫杉醇的l0倍，瘤內白蛋白結合型紫杉醇濃度較同劑量普通紫杉醇高33%[12]。國外多項臨床研究證實，白蛋白結合型紫杉醇單藥或聯合卡鉑治療晚期非小細胞癌在客觀療效及安全性方面均優于傳統溶劑型紫杉醇。

Socinski等[13]報道白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類一線治療非小細胞肺癌，獲得高有效性和良好的耐受性，Ⅲ期臨床試驗(VA031)中結果顯示白蛋白結合型紫杉醇組的有效率、疾病無進展生存時間、總生存時間均優于紫杉醇組。近來Chen等[14]將白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑與多西他賽聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌進行對比研究，結果顯示白蛋白結合型紫杉醇組有效率高于多西他賽組(47.3%vs31.9%，P=0.033)，其中鱗癌患者應用白蛋白結合型紫杉醇能獲得比多西他賽更高的有效率(58.3%%vs29%，P=0.007)。雖然白蛋白結合型紫杉醇組疾病控制率、中位疾病無進展生存時間和中位生存時間均高于多西他賽組，但差異無統計學意義。該試驗提示白蛋白結合型紫杉醇較多西他賽一線治療晚期非小細胞肺癌有更好的療效。Miyauchi等[15]進行了Ⅱ期臨床研究,入組32例晚期老年非小細胞肺癌患者接受卡鉑聯合白蛋白結合型紫杉醇(75 mg·m-2，第1、8、15天給藥，21 d為1周期)方案，有效率為50%，疾病控制率為94%，中位疾病無進展生存時間為6.4個月，中位生存時間為17.5個月，主要不良反應主要表現為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和食欲下降等，耐受性良好，證明白蛋白結合型紫杉醇在老年非小細胞肺癌中有較好的療效和安全性。國內外一些回顧性分析顯示白蛋白結合型紫杉醇二線治療非小細胞肺癌的有效率為20%～30%，明顯高于公認的標準二線治療藥物多烯紫杉醇[16-18]。Saxena等[19]進行了一項單藥白蛋白結合型紫杉醇治療復發和鉑類耐藥的Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床研究，有效率為16.1%，疾病控制率為64.5%，中位疾病無進展生存時間為3.5個月，不良反應可耐受。近年來有研究報道白蛋白結合型紫杉醇單藥即使對于多線治療后的非小細胞肺癌也有確切的臨床療效且耐受性好。Tanaka等[20]探討了白蛋白結合型紫杉醇單藥對于既往治療失敗的晚期非小細胞肺癌的療效和安全性，31例患者接受白蛋白結合型紫杉醇(100 mg·m-2，第1、8、15天，28 d為1周期)方案，14例接受二線化療，17例為三線以上治療，有效率為19.35%，疾病控制率為74.19%，中位疾病無進展生存時間為4.5個月，中位生存時間為15.7個月，1 a生存率為54.8%。

貝伐珠單抗通過與化療藥物聯合，可以延長患者生存獲益，繼ECOG4599研究[21]和AVAIL研究[22]證實貝伐珠單抗能夠顯著提高歐美人群生存后，Zhou等[6]亦開展了多中心Ⅲ期BEYOND研究，發現貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑在中國人群中的療效和安全性與全球性研究ECOG4599一致。Heist等[23]報道在白蛋白結合型紫杉醇及卡鉑的基礎上聯合貝伐珠單抗治療進展期非小細胞肺癌的6個月疾病無進展生存率為74% (95%CI:57%～97%)，有效率為36%，中位腫瘤進展時間8.5個月，中位生存時間為12.2個月。貝伐單抗聯合化療治療復發難治非小細胞肺癌安全性及臨床療效均較高。

Li等[24]研究發現，在晚期肺癌的治療中以白蛋白結合型紫杉醇為基礎的治療方案無論病理類型及治療線數總有效率可以達到20%，疾病控制率達68%。而且在分組研究中發現白蛋白結合型紫杉醇單藥或兩藥聯合的基礎上聯合抗血管生成治療可以較單純化療取得更好的有效率(36.4%vs15.4%，P=0.267)。本研究中，有效率及疾病控制率高于國內外學者所得數據，考慮與化療基礎上加用貝伐珠單抗相關，但疾病無進展生存時間與國內學者所得數據相仿，可能與三線以上治療例數較多相關，尚缺少相應的對照研究，待進一步加強臨床研究。

本研究31例患者用藥方案中，貝伐珠單抗劑量為7.5 mg·kg-1，白蛋白結合型紫杉醇每周劑量為130 mg·m-2，治療的相關不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應、乏力、脫發、皮疹及外周神經毒性，患者整體耐受良好，無Ⅳ度不良反應發生。即便是老年患者，發生的血液學毒性經積極對癥處理后，骨髓抑制均可耐受，并有可逆性，無骨髓抑制引發的感染和出血，安全性較高。

綜上所述，對于復發難治肺腺癌患者，貝伐珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇雙周方案療效確切且安全，是一種可行方案。當然，本研究所選用的病例數較少，故該方案的療效和不良反應仍需進一步臨床探索及大樣本的隨機對照前瞻性研究進行證實。