黃芪注射液佐治新生兒缺氧缺血性腦病療效的系統評價

黃雄峰

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)已經成為危害新生兒生命健康的重大問題，全球每年仍有400萬新生兒死亡，其中與窒息相關者占23%，國內窒息兒中7.5%～57.6%具有不同程度的腦損傷，嚴重者在新生兒早期即死亡，存活者中25%～30%可能留有腦性癱瘓、智力低下、癲癇、痙攣或共濟失調等永久性神經系統后遺癥。即使在歐美等發達國家，中高度新生兒HIE的死亡和嚴重傷殘率也高達53%～61%[1-2]。

新生兒HIE是由于各種圍生期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停所導致的腦缺血缺氧性損傷，是導致兒童神經系統傷殘的主要原因之一。該病多是由于新生兒圍生期窒息引起的，并且病情危重、病死率高。新生兒HIE發病機制復雜，目前尚無理想的治療方法，長期以來僅限于支持和對癥治療，但該方案對腦損傷及預后的改善并不理想。因此，在今后相當長時間內，如何對新生兒HIE進行防治以及改善其預后仍是新生兒醫學界所面臨的重要問題[3]。

現代藥理研究證明，黃芪注射液對各種神經元損傷均具有一定的保護作用，是一種較為可靠的神經保護劑，并且已在新生兒HIE的防治中取得了較好的療效。但多數臨床試驗研究存在樣本量小、設計不嚴謹等不足，尚缺乏有力的科學依據證明該藥治療新生兒HIE的確切療效，需要足夠大樣本量的研究來準確表明黃芪注射液治療新生兒HIE的臨床效果。鑒于目前國內尚缺乏相關的系統評價，本研究采用循證醫學(evidence-based medicine,EBM)方法，通過對當前可獲得的關于黃芪注射液治療新生兒HIE的研究進行系統評價和Meta分析，客觀評價其有效性、安全性及合理性，以期為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)或半隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 符合新生兒HIE診斷標準且沒有其他并發癥的患兒，無胎齡、HIE分度限制，種族、國籍、性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規治療(保暖、吸氧、鎮靜、降顱壓及能量合劑等支持治療和對癥處理)，治療組在此基礎上加用黃芪注射液。

1.1.4 結局指標 新生兒行為神經評分(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)、臨床癥狀消失時間、有效率以及藥品不良反應等。

1.2 文獻排除標準 (1)設計不嚴謹的研究試驗；(2)從文獻中無法獲得相關的、可用的數據資料；(3)干預措施受到其他治療措施的干擾；(4)療效評價指標不規范或未說明；(5)數據結果有明顯錯誤。

1.3 文獻檢索 計算機全面檢索以下電子資料庫：外文數據庫為Cochrane Library、Medline/PubMed醫學數據庫和荷蘭醫學文摘(Embase)，檢索詞包括Astragalus injection、Huangqi injection、HIE、hypoxie-ischemic encephalopathy、hypoxic-ischemia、brain、RCT等；中文數據庫為中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數字化期刊全文數據庫，檢索詞包括黃芪注射液、新生兒缺氧缺血性腦病、腦損傷、治療、隨機對照、盲法等。依據Cochrane Handbook[4]的檢索策略搜集隨機對照試驗，采用主題詞與自由詞相結合的原則，運用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進行組合檢索，并且用Google學術檢索可能遺漏的文獻。以上數據庫檢索時間范圍均從建庫起截止到2016年11月。

手工檢索相關專業雜志、學術會議論文集、專題論文集、近期出版的中英文期刊資料、國際國內的臨床試驗資料庫以及在研的和未公開發表的研究。并且從相關文章的參考文獻中查找可能符合納入標準的文獻，以收集更全面的文獻。

1.4 文獻質量評價與資料提取 由2名經過培訓的人員獨立根據預定的納入和排除標準篩選文獻，然后進行質量評價與資料提取，如遇分歧則提請第三方加入經過討論解決。本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0版[4]對納入的RCT進行評價，評價內容包括：隨機分配是否正確、分配方案是否隱藏、盲法是否完善、結果數據是否完整、是否有選擇性報告結果等。

根據預先設計好的表格進行資料提取，包括文獻基本信息、患兒基本特征、干預和對照措施、藥物療效、不良反應、患兒癥狀恢復情況、隨訪情況等，若納入文獻資料信息提供不全，則與該文獻第一作者或通訊作者聯系獲取。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，首先采用χ2檢驗及I2檢驗評估納入研究間的異質性。按照I2值將異質性大小劃分如下：0～25%，無異質性；25%～50%，中度異質性；50%～75%，異質性很大；75%～100%，異質性極大。若研究間無異質性或異質性可以接受(P>0.1，I2<50%)就采用固定效應模型(fixed effect model)；若存在異質性，則尋找異質性產生的原因，并根據其異質性來源進行亞組分析，或者采用隨機效應模型(random effect model)；若研究間異質性相當大，則只進行定性分析。分類變量資料采用相對危險度(risk ratio,RR)表示療效分析統計量，計量資料則采用均數差(mean difference,MD)或標準化均數差(standardised mean difference,SMD)進行療效分析，各統計量均以95%可信區間(confidence interval,CI)表示。若有可能，對潛在的發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征 根據檢索策略初步搜集到文獻共481篇，嚴格按照納入及排除標準對所得文獻進行篩選，最終納入6篇[5-10]符合標準的文獻。未檢索到符合納入標準的外文文獻，故6篇文獻均為中文文獻，共納入受試者390例，其中治療組220例，對照組170例。見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①NBNA評分；②癥狀和體征的平均恢復時間；③有效率；④原始反射異常、肌張力異常和意識障礙消失時間；⑤不良反應。

2.2 納入研究的質量評價 納入的6個研究中均提及隨機分組，其中有2項[5,8]研究未說明具體的實施方法，無法判斷隨機方法是否正確；另有2項[7,10]研究根據住院號進行隨機分組，隨機方法不正確；所納入的研究均未提及分配隱藏；4項[5,8-10]研究未描述是否采用盲法，其余2項[6-7]盲法實施正確；所納入研究均未進行隨訪，風險偏倚的評價結果見表2和圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床癥狀的平均恢復時間 2個研究[7-8]進行了臨床癥狀平均恢復時間比較，異質性檢驗結果顯示各研究間具有同質性(χ2=0.03，P=0.87，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示黃芪注射液治療新生兒HIE組的平均恢復時間短于對照組[MD=-1.40；95%CI(-1.66，-1.15)]，差異有統計學意義(P<0.000 01)，見圖2。

2.3.2 神經行為評分 有2個研究[5,7]比較了治療后NBNA評分，分別于治療7 d后與治療14 d后實施。各研究間存在異質性(χ2=96.17，P<0.000 01，I2=97%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩次NBNA評分對比，治療組評分均顯著高于對照組[MD=3.61；95%CI(1.86，5.36)]，差異有統計學意義(P<0.000 1)，見圖3。

2.3.3 原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間 2個研究[9-10]對原始反射異常、肌張力異常及意識障礙的消失時間進行了比較，對其進行Meta分析，各研究資料具有同質性，合并效應量MD采用固定效應模型，結果顯示治療組和對照組以上各項癥狀的消失時間差異均有統計學意義，見圖4。

表2 納入研究的風險偏倚評價結果

圖1 偏倚風險評價結果比例圖

圖2 黃芪注射液治療組與對照組臨床癥狀平均恢復時間比較的Meta分析結果

圖3 黃芪注射液治療組與對照組神經行為評分比較的Meta分析結果

2.4 安全性評價 3篇研究[6-8]報道了不良反應發生情況，均指出未見明顯副作用。

2.5 發表偏倚分析 本研究最終納入分析的文獻只有6篇，研究個數較少，故未作漏斗圖進行偏倚分析，待有更多高質量RCT研究可以再做更新評價。

3 討論

新生兒HIE是新生兒期常見的中樞神經系統疾病之一，嚴重威脅著我國新生兒的生命，而且幸存者常會留下不同程度的神經系統后遺癥，給家庭和社會帶來沉重的負擔。HIE的發病機制較復雜，目前尚未完全闡明，多數學者認為是多種機制綜合作用的結果。現有研究結果表明新生兒HIE腦損傷的發生與能量衰竭、炎癥反應、鈣離子超載、氧化應激損傷[11]、興奮性氨基酸的毒性作用以及細胞凋亡[12]等多方面作用有關[13]。

對于新生兒HIE的治療至今尚無完整統一的方案，但是對于臨床基本治療已經達成共識，即三個維持、三個對癥。三維持:(1)維持良好的通氣和換氣功能；(2)維持各器官的良好灌注；(3)維持正常血糖及電解質平衡。三對癥：(1)控制驚厥；(2)降低顱內壓；(3)控制及緩解腦干癥狀。但是，單純的對癥支持治療不能從根本上改善患兒的腦損傷和遠期預后。

黃芪是傳統中藥，具有健腦、安神和增強記憶力等功效。黃芪注射液主要成分為多糖、皂甙、黃酮等，臨床多用于心、腦血管疾病的治療，是一種較為可靠的神經保護劑。現代藥理學研究表明，黃芪注射液能顯著降低腦血流阻力，改善腦內微循環和腦血流自動調節機制，減少局部血管痙攣及血管炎癥所致繼發性腦缺血。腦損傷后腦組織內興奮性氨基酸異常增多，產生神經毒性作用，導致神經細胞損傷，黃芪可降低興奮性氨基酸含量，減輕興奮性氨基酸的毒性作用，并且具有很強的自由基清除作用，能有效減輕氧化應激所致的腦損傷[14]。

圖4 原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間比較的Meta分析結果

本研究Meta分析結果顯示，在常規治療基礎上加用黃芪注射液可縮短新生兒HIE臨床癥狀的平均恢復時間，而且在原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間的比較上治療組均優于對照組，治療組的NBNA評分結果也更好。但本研究自身也存在一定的局限性，由于所納入的文獻均為中文文獻，總體質量不高，在方法學設計及報道上存在一些不足；缺少陰性結果的研究，可能存在發表偏倚；研究的樣本量較小，隨機分組的方法不明確或不正確，而且均未說明是否實施分配隱藏；所納入文獻都未提及隨訪情況和神經系統后遺癥的發生情況，只評價了短期療效，而未描述遠期療效，不能全面反映患兒是否確實受益于黃芪注射液的治療。

綜上所述，有限的證據表明常規治療基礎上加用黃芪注射液治療新生兒HIE可以提高臨床療效，改善患兒癥狀。但由于所納入研究質量偏低，論證強度較弱，可能會產生結果偏倚，因此需要更多設計良好、規模較大的隨機對照試驗研究進一步加以驗證。

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