中藥三棱不同來源植物荊三棱和黑三棱的現(xiàn)代研究進展△

湯雅敏，何暢，楊玉潔，段金廒，吳啟南，梁僑麗

(南京中醫(yī)藥大學 藥學院，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省中藥功效物質(zhì)重點實驗室，江蘇 南京 210023)

中藥三棱為常用的破血消癥中藥，具有破血行氣、消積止痛的功能，主治癥瘕痞塊、瘀滯經(jīng)閉、食積脹痛[1]。現(xiàn)代藥理研究表明，三棱可用于治療跌打傷痛、產(chǎn)后腹痛、月經(jīng)不調(diào)，以及冠心病、腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等非可控性炎癥疾病，療效顯著。此外還具有抗凝血、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等作用[2-4]。

三棱基原植物主要是黑三棱科黑三棱SparganiumstoloniferuBuch.-Ham和莎草科荊三棱ScirpusyagaraOhwi的干燥塊莖[5]。兩植物生長環(huán)境相同，加工后的藥材商品形態(tài)類似，加之古人僅憑藥材的質(zhì)地和炮制前后的色澤判斷其療效，故導致兩種三棱的植物名和藥材名顛倒混用。二者同作中藥三棱藥用近千年，荊三棱自《本草拾遺》記載至今有1200多年藥用歷史；黑三棱自《本草圖經(jīng)》記載至今已有900多年藥用歷史[6]。但是，《中國人民共和國藥典》收載的三棱為黑三棱科黑三棱，莎草科荊三棱僅在吉林等省作為地方標準使用，荊三棱成為非主流品種，市場上鮮見該品種，其野生資源也被當作雜草隨意破壞，藥用資源急劇減少，這與中藥資源可持續(xù)發(fā)展利用的要求相悖[7]。

因此本文在現(xiàn)代研究的基礎上，系統(tǒng)總結二者化學成分和藥理活性的研究進展，探究二者具有相同功能的物質(zhì)基礎和藥理活性的異同，為保護兩種藥用資源和荊三棱的推廣應用及深入研究奠定基礎。

1 化學成分研究

目前已經(jīng)從兩種三棱的塊莖中分離得到90多個化合物，包括異香豆素、茋、黃酮、蒽醌、苯丙素和有機酸等[8-24]類成分，結果見表1。

表1 三棱中的化學成分

表1(續(xù))

表1(續(xù))

注：“+”為塊莖中含有該化學成分。

1.1 異香豆素類

兩種三棱塊莖中均含異香豆素類成分，4-位取代異香豆素有sanleng diphenyllactone，sparstolonin B(SsnB)和8，5′-dihydroxy-6′-methoxyl-4-phenyl-5，2′-oxidoisocoumarin。其中，兩種三棱都含有sanleng diphenyllactone，SsnB目前僅從荊三棱塊莖中分離到，有很強的抗炎和抗腫瘤活性[27]，8，5′-dihydroxy-6′-methoxyl-4-phenyl-5，2′-oxidoisocoumarin比SsnB多一個甲氧基取代，是從黑三棱塊莖中發(fā)現(xiàn)的[17]。3-位取代異香豆素有dehydrophyllodulcin，目前僅從荊三棱塊莖中發(fā)現(xiàn)，見圖1。

1.2 茋類

已分離10個茋類，包括簡單茋類化合物2個(7～8)；茋類二聚體3個(9～11)；茋類衍生物有5個(12～16)。其中，荊三棱中主要是順式茋類，黑三棱中多為反式茋類，兩種三棱中均發(fā)現(xiàn)雙苯乙炔，見圖2。

圖1 三棱中異香豆素類成分的結構

圖2 三棱中茋類化合物的結構

1.3 黃酮類

兩種塊莖中分離到13個黃酮類成分，結構類型主要有呫噸酮(17～20)，黃酮(21～25)及黃酮醇(26～29)。其中，荊三棱中呫噸酮的取代基為羥基，如2，7-二羥基呫噸酮；黑三棱中多為羥基、甲基等取代，如1，3，6-三羥基-8-甲基呫噸酮[17]。

1.4 三萜及甾體類

三萜及甾體類已報道13個，見表33～45，其中5個三萜，4個甾醇及4個甾體皂苷。

1.5 有機酸類

有機酸已知20多個，包括脂肪酸，如反丁烯二酸等；芳香酸，如對羥基苯甲酸等。

1.6 其他類

已知的苯丙素類多達20多個，主要以甘油酯和配醣體的形式存在。

2 藥理作用研究

2.1 三棱提取物的藥理作用

2.1.1 抗炎作用 荊三棱乙酸乙酯溶性部位(AF)能顯著提高內(nèi)毒素血癥小鼠存活率，降低血清、肝肺組織炎性因子含量，減輕肺部炎癥損傷，從而保護內(nèi)毒素血癥小鼠的炎癥反應[2]。

2.1.2 保護心腦血管 荊三棱AF部位保護腦出血小鼠的繼發(fā)性炎癥損傷，能顯著降低腦組織炎性因子的表達，減輕腦出血小鼠的神經(jīng)功能缺損和腦組織水腫[3]。

黑三棱乙醇提取物可不同程度促進主動脈動脈粥樣硬化(AS)病灶及冠狀動脈AS病灶消退，抑制原癌基因C-myc、C-fos和V-sis的表達；抑制兔胸主動脈中膜平滑肌細胞(SMC)的增殖。另外，復方三棱、莪術、黃芪能增加動脈阻塞的局灶性腦缺血模型大鼠梗死側腦的電圖波幅，減輕神經(jīng)功能缺損程度，減小梗死灶體積[25]。

2.1.3 抑制血管生成 黑三棱提取物對孕鼠有抗血管生成和抗雌激素毒性作用；可使正常人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞排列紊亂，明顯梭形化；抑制平均血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導的血管內(nèi)皮細胞增殖，降低VEGF蛋白和mRNA的表達[4]。

2.1.4 抗腫瘤作用 荊三棱中的三棱雙苯內(nèi)酯、三棱雙苯內(nèi)酯B、sciryagaroll I 和sciryagaroll II均可顯著抑制宮頸癌Hela細胞的增殖，其IC50值分別為44.82、46.54、61.21、7.21 μM[26]。

黑三棱乙醇提取物能誘導人肺癌As49細胞、人乳腺癌細胞(MCF-7)、B16小鼠惡性黑色素瘤的凋亡[27]；抑制囊腫襯里上皮細胞(ADPKD)的上皮生長因子受體(EGF-R)的磷酸化，從而抑制細胞增殖[28]；黑三棱的水提物能夠增強肝癌H22荷瘤小鼠的免疫能力，抑制腫瘤細胞生長；總黃酮類可抑制宮頸癌HeLa細胞增殖，是三棱抗宮頸癌HeLa增殖的有效成分[4]。

2.1.5 對血液系統(tǒng)的作用 三棱是活血化瘀傳統(tǒng)中藥，關于其抗凝血、抗血小板聚集及抗血栓的作用己經(jīng)有較多的研究。黑三棱水煎液能顯著降低全血粘度，提高紅細胞變形指數(shù)，降低平均血小板體積(MPV)；醋炒三棱對兔血小板聚集抑制率最高；總黃酮類成分有較強的抗血小板聚集及抗血栓作用[27]。另外，黑三棱能抑制海綿內(nèi)新生肉芽組織的血管新生，而其機制可能與抑制新生血管表達有關[28]。

本課題組近期研究發(fā)現(xiàn)，荊三棱乙酸乙酯提取物也能顯著降低血液粘度、延長凝血時間、抑制血小板聚集、降低纖維蛋白原的含量，從而有抗凝血的作用。

2.1.6 抗氧化作用 三棱具有抗氧化活性，如運用ORAC法測定黑三棱提取物的抗氧化活性值為260 μmol TE/g[29]；運用FRAP和TEAC法測定其抗氧化活性分別為338.73 μmol FE/g、31.32 μmol TE/g[30]。另外，發(fā)現(xiàn)黃酮類成分(蘆丁、山柰酚和芒柄花素)有顯著的抗氧化活性[31]。

2.1.7 抗肝肺纖維化作用 荊三棱和黑三棱提取物均能改善肝纖維化模型大鼠的肝臟組織病理學變化，顯著降低血清中HA、Hyp、MDA的含量[32]；降低ALT、GGT、ⅣC、LN的含量，提高TP、Alb含量及A/G比值[27]；降低細胞凋亡、bax蛋白表達，提高bcL-2蛋白表達[4]；下調(diào)炎性因子水平[33]。這表明，三棱提取物能通過調(diào)控炎性因子的釋放，調(diào)節(jié)細胞凋亡相關蛋白的表達，減輕肝細胞變性壞死，恢復肝細胞結構和功能從而保護肝細胞；通過減少纖維組織增生、阻止纖維化發(fā)展，促進纖維組織降解起到抗肝纖維化作用。另外，黑三棱的提取物還可顯著減輕肺纖維化模型大鼠的肺纖維化程度[27]。

2.2 三棱中化學成分的藥理作用

本課題組對荊三棱的成分及其活性進行長期深入研究，發(fā)現(xiàn)荊三棱成分SsnB具有顯著的抗炎、抗腫瘤增殖、抑制血管生成、抑制血小板聚集、保護腦損傷和抑制內(nèi)毒素血癥小鼠的炎癥反應等作用。

SsnB是選擇性TLR2和TLR4信號通路抑制劑，可以選擇性阻斷MyD88與TLR2和TLR4的結合，明顯抑制巨噬細胞炎癥反應[34]。SsnB能明顯降低脂多糖誘導的人臍靜脈內(nèi)皮(HUVECs)細胞炎性因子IL-1β和MCP-1的mRNA和蛋白表達水平；抑制ICAM-1和VCAM-1的表達；減少單核細胞粘附于內(nèi)皮細胞；顯著抑制HUVEC細胞關鍵信號蛋白Erk1/2和Akt的磷酸化水平[35]。SsnB抑制缺氧復氧誘導的心肌細胞(H9c2)炎癥反應，下調(diào)H9c2細胞的TLR2和TLR4基因和蛋白表達；抑制炎性因子(HMGB1、MCP-1)mRNA和蛋白表達；抑制信號蛋白(ERK1/2和JNK)的激活；抑制巨噬細胞遷移至受缺氧復氧攻擊的H9c2細胞[36]。SsnB下調(diào)脂多糖和PDGF刺激的VSMCs炎性因子的表達，從而抑制VCMCs增殖、遷移、炎癥反應和脂質(zhì)積累[37]。SsnB顯著提高內(nèi)毒素小鼠存活率；降低血清、肺和肝組織炎性因子的含量，減輕肺部炎癥損傷，從而減輕內(nèi)毒素血癥小鼠的炎癥反應[38]。SsnB能提高Hb誘導的小膠質(zhì)細胞損傷的神經(jīng)元的存活率；減輕腦出血大鼠神經(jīng)缺失評分，降低腦組織含水量；下調(diào)炎性細胞因子的表達，從而保護大鼠腦損傷[39]。SsnB可抑制VEGF誘導的內(nèi)皮細胞管腔生成和細胞遷移；在G1/S期阻斷細胞周期進程；對細胞擴增、細胞骨架、化學趨向性和細胞周期等與血管生成相關通路上的基因都有影響，主要下調(diào)CCNE2和CDC6基因表達；能降低雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管長度，減少血管分支數(shù)[40]。SsnB對腺苷二磷酸(ADP)誘導的兔血小板聚集具有較好的抑制作用；能夠抑制巨噬細胞介導的低密度脂蛋白(LDL)氧化；抑制動脈血管平滑肌細胞遷移作用，起到緩解動脈粥樣硬化的作用[41]。

其他研究團隊報道：SsnB還能抑制3T3-L1脂肪細胞的炎性反應，能激活PPAR-γ而抑制脂多糖誘導3T3-L1細胞的脂肪因子的表達，下調(diào)MCP-1、IL-6、TNF-α的表達和NF-κB的活化；降低高脂飼料喂養(yǎng)大鼠血清中甘油三酯和膽固醇的含量，降低大鼠的體重[42]。SsnB還能誘導活性氧產(chǎn)生，促進不同遺傳背景神經(jīng)母細胞瘤細胞凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用[43]。

另外，荊三棱中的順式茋類成分sciryagaroll I，II和異香豆素類成分dehydrophyllodulcin能顯著抑制脂多糖或Pam3 csk4誘導的巨噬細胞釋放的炎性因子的含量[44]。

3 總結與討論

中藥品種復雜，存在著“同名異物”或“同物異名”等情況的就有二百種左右，在歷代本草中都有反映[45]。在同名異物的中草藥中，來源于同科屬的植物記載較多，它們有相同或近似的化學成分和臨床藥效；少數(shù)來源于同科不同屬或不同科植物，所含成分不全一樣，藥理作用和臨床療效也不完全一致，有的甚至作用完全不同[45]。然而，來自不同科屬的荊三棱和黑三棱同作中藥三棱藥用近千年，歷代本草對二者的性味、歸經(jīng)、功能、主治的記載均相同。現(xiàn)代研究和本課題組的研究也發(fā)現(xiàn)，荊三棱和黑三棱的塊莖中有許多相同或相似的成分，如異香豆素類、茋類、黃酮類和有機酸類等，且有多種相同的藥理活性。這表明，兩種植物雖然來自不同科屬，但是物質(zhì)基礎和藥理活性非常相似，為兩種藥材同作中藥三棱藥用提供了一定的基礎。

三棱有悠久的用藥歷史，至今已被廣泛開發(fā)利用。已知的許多成分(如總黃酮類、異香豆素類SsnB、茋類sciryagarolⅠ)有多種顯著的藥理作用，但是具體活性成分和作用機制尚不十分明確。對此，應進一步加強對荊三棱和黑三棱的活性成分、藥理作用和臨床應用等方面的深入研究，從而為合理利用不同藥材資源和保護中藥資源物種多樣性提供一定的參考。

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