創新“上海藥”需跳出制造環節之框

肇暉

2016年11月，上海藥品審評核查中心在上海張江藥谷正式批準成立。這是上海市食品藥品監督管理局（以下簡稱上海市食藥監局）主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。在國家食品藥品監督管理總局和上海市政府的指導支持下，上海市食藥監局從其認證審評中心中分離出藥品審評和檢查業務，單獨成立藥品審評核查中心，為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）和上海市加快建設具有全球影響力的科技創新中心的決策提供服務和保障。

到訪上海藥品審評核查中心之前，筆者曾嘗試在網上搜索該中心的相關信息，但幾乎未見到什么相關資料。這個剛剛成立的年輕組織將承擔哪些使命？它的成立，將為上海醫藥產業的創新發展帶來哪些變化？帶著這些疑問，筆者采訪了上海藥品審評核查中心副主任張華。

熟悉藥企的檢查專家

說到藥品生產質量管理規范（GMP）認證檢查，很多上海企業最熟悉的名字就是張華。北京大學生物系畢業后，她就進入了上海的醫藥企業從事藥品生產和質量管理工作，在企業工作12年后進入上海市食品藥品監督管理局認證審評中心，成為一位藥品GMP檢查員，曾先后獲得國務院政府特殊津貼、被評為“上海市先進工作者”，并曾榮獲上海市食藥監局“食品藥品監管標兵”稱號。擔任上海藥品審評核查中心副主任之前，她曾是上海市食藥監局“藥品GMP首席認證員”、國家食藥監總局首批“國際藥品GMP檢查員”。

與國內大多數藥監部門的檢查員不同，上海藥品審評核查中心的檢查員大多來自于制藥企業，這也被同行們認為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對的是企業中各個層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業專業或技術管理經驗的人才最適合承擔這樣的檢查任務。與此同時，個別檢查員也會被企業“挖走”，張華認為“我們肯定希望優秀的檢查員能夠留在中心，在自己的崗位上做好監管和為行業服務的工作，但換個角度想想，如果他們到企業里，能夠把自己的所知所學傳遞給企業，督促企業認真開展相關業務，不也是在幫助提升醫藥產業規范管理水平嗎？”

推動中國與世界接軌

2007年5月，應世界衛生組織（WHO）邀請，張華作為國家食品藥品監督管理局派出的唯一中國藥品監管機構代表，在瑞士日內瓦WHO總部出席了“藥品生產新方法和風險評估”會議，在制訂國際藥品監管標準和指南的會議上發出中國的聲音。2015年3月，她再次受國家食品藥品監督管理總局委派，作為唯一的來自省局的藥品GMP檢查員在WHO總部技術官員崗位上工作了5個月，先后到印度、約旦、韓國和中國的4家藥品生產企業和1家藥物臨床試驗機構進行GMP和藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）檢查。

對約旦一家臨床試驗機構的檢查，給張華留下了特別深刻的印象。那是一家專門做生物等效性試驗的機構，不是我們通常認為的醫院，但就是這樣一個看起來并不起眼的小機構，卻在WHO檢查前已接受了歐盟和美國食品藥品監督管理局的多次檢查，并全部通過。

2015年8月初，張華從WHO回國后，恰逢國內開始開展仿制藥質量和療效一致性評價工作。當時很多人認為由于中國的臨床試驗機構數量有限，要完成大量的生物等效性試驗將是一個“無解”的死題。張華在有關的行業會議上，積極推介了約旦的做法，認為可以改變對臨床試驗機構的審批限制，不僅是醫院，可以鼓勵更多有條件的社會力量開辦臨床試驗機構，從而為大量生物等效性試驗的開展提供保證。她還將這一想法積極與業內人士溝通，并向國家食藥監總局領導提出建議。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中，首次提出了“鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構”，張華的建議得到了采納。

“能夠深入WHO內部，從頭至尾完整地參與檢查全過程，并隨時向世界權威GMP專家請教藥品生產質量管理中的各種問題，對我個人來說是非常好的學習機會，”張華說。在WHO工作期間，她還抓緊時間完成了中國藥品GMP中的原料藥附錄和WHO的原料藥GMP指南的對比研究工作。通過對比研究，張華發現中國對原料藥的GMP檢查標準與WHO的并沒有本質差別，但國內的藥品監管制度和體系確實與世界主要發達國家和地區存在一些不完全對接的地方。

“這可能也是影響我們本土企業走出國門的一個重要因素”，張華認為，“中國企業要走向世界，首先要熟悉世界的游戲規則。如果我們的監管體系與世界不對接，那么企業用自己不熟悉的規則去闖海外市場，勢必會遇到很多障礙”。令人欣慰的是，經過不斷的實踐和思考，近幾年，中國的藥品監管體系經過不斷調整，已漸漸呈現出與國際接軌的趨勢，這為國內企業“走出去”奠定了良好的政策和監管基礎。

“中國一直是原料藥的出口大國，全世界大概超過一半的原料藥產自中國，這是我們的優勢，如果能夠對接國際規則，提升我們的制劑水平，中國藥品出口將很有前景”，談到藥品出口，張華對中國藥企充滿信心。

藥審改革進行時

近年來，我國醫藥產業快速發展，藥品醫療器械質量和標準不斷提高，較好地滿足了公眾用藥需要。與此同時，藥品醫療器械審評審批中存在的問題也日益突出，注冊申請資料質量不高，審評過程中需要多次補正，嚴重影響了審評審批效率；仿制藥重復申請、重復審批，市場惡性競爭，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距；臨床急需新藥的上市審批時間過長，藥品研發機構和科研人員不能申請藥品注冊，影響藥品創新的積極性。

2015年，為改善現狀，國務院發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），其中根據國際通用規則調整了對“新藥”和“仿制藥”的定義，并明確了審評審批制度改革的12項重點任務，包括：推進仿制藥質量一致性評價、開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點、落實申請人申報主體責任、及時發布藥品供求和申報信息、改進藥品臨床試驗審批、嚴肅查處注冊申報弄虛作假行為、簡化藥品審批程序、改革醫療器械審批方式、全面公開藥品醫療器械審評審批信息等。自此，藥審改革的大幕被正式拉開。endprint

縱觀一系列藥品審評核查新政的出臺，“企業創新”和“政府放權”成為了這一輪改革的關鍵詞。“創新”與國家的經濟發展水平息息相關，有人詬病中國的藥品標準與國際有差距，張華認為不能跳出特定的歷史環境孤立地看待中國的藥品標準，“在藥品供應不足的時代，我們首先要考慮保證藥品供應，現在經濟發展水平提升了，才有條件談創新?！睆埲A記得2009年去美國訪學期間，參觀了一些跨國公司的研發實驗室?！叭思业膶嶒炇乙幠７浅４螅锩娌紳M了各種精密的實驗儀器，一家企業從事研發的科學家數量是成千上萬的。這樣的研發力量，即便是今天的中國也是不多見的，即便有，其規模也無法與跨國公司相比。”這樣一個龐大的研發體系若要高效運轉，怎能少得了雄厚經濟實力的支撐？可喜的是，當我們的國力日漸強盛之時，已經有越來越多的國內藥企開始重視產品的研發創新。

習近平總書記在“十九大”報告中指出，“看不見的手”和“看得見的手”都要用好，使市場在資源配置中起決定性作用，并更好發揮政府作用。然而，已經習慣了“帶著鐐銬跳舞”的本土企業，能夠適應政府的“放手”嗎？針對筆者的疑問，張華認為“短期內有些企業可能會有些不適應，但長期一定會慢慢適應，因為只有做好了‘放管服，給予企業更加寬松的成長空間，才能激發企業的創新活力?！?/p>

上海應打造藥品創新的全產業鏈

新中國成立以來，上海的醫藥制造業一直肩負著保障國民健康的重任，直到20世紀90年代，上海的醫藥工業在全國排行中長期保持名列前茅。然而最近幾年，全國醫藥工業主營業務收入排名中，上海已滑落至國內中游水平，似乎全國醫藥產業“領頭羊”地位不復存在。但是另一方面，僅僅上海浦東新區的張江地區就集聚了近700家生物醫藥研發機構，每年全國的新藥申報中，約1/3的注冊申請來自于這里。一邊是制藥工業規模排名的大幅下滑，一邊是新藥研發創新的生機勃勃，看似矛盾，但卻真切地發生在上海。

“上海的制造業確實不具有成本優勢，普通制造業的發展受到了很多因素的限制，目前上海比較適合高端制造業的生存和發展?！睆埲A認為，“同樣，上海醫藥產業的發展不能只盯著普通制劑和原料藥的制造，應該把視野放寬到生物醫藥創新產業鏈的發展。藥物研發機構、專業的咨詢服務平臺、臨床試驗機構、人才培養引進的機制、專業的金融保險服務等，圍繞生物醫藥創新，上海有著全產業鏈的資源優勢。憑借這些優勢，上海醫藥產業的創新發展，可以有很多切入點和機遇?！?/p>

以MAH為例，該制度采用藥品上市許可與生產許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產藥品，或者委托其他生產企業生產藥品，對于鼓勵藥品創新、提升藥品質量具有重要意義。2015年底上海率先成為國務院授權試點的首批省市之一，張華也全程參與了上海的試點工作。從一個概念開始，張華和她的團隊認真踏實地研究國內外相關政策，多次前往有關單位組織調研，積極聽取各方的意見建議，配合上海市食藥監局僅用半年時間迅速拿出了具體的實施方案，并開創性地設計了風險救濟基金和保險制度，為MAH的順利實施保駕護航。截至2017年12月底，上海市已有32家藥品注冊申請單位和27家受托藥品生產企業參與了該項試點工作，共涉及47個試點品種。張華認為，MAH很適合上海的產業特征，有利于產業結構調整和資源優化配置，通過促進專業分工，提高產業集中度，讓上海強大的研發資源能夠結出更加豐碩的成果。endprint