雙特異性抗體藥物特征及其在肺癌治療中的研究進展

劉婷

【摘要】雙特異性抗體是腫瘤免疫治療中的新藥物，與常規抗腫瘤藥物相比，具有特異性和雙功能性的優勢，生物學作用效果較好，為腫瘤靶向治療帶來了新的希望。當前，雙特異性抗體已經開始應用于臨床治療，其抗腫瘤作用得到了肯定。目前，雙特異性抗體在肺癌治療中應用逐漸增多，有必要對其雙特異性抗體的藥物特征及其在肺癌治療中的研究進展展開綜述分析，現總結如下。

【關鍵詞】雙特異性抗體;藥物特征;肺癌治療;研究進展

雙特異性抗體是含有兩種不同的抗原結合域的免疫球蛋白分子，其并非天然存在的免疫球蛋白，是生物學領域運用基因工程抗體技術設計和研發一種新型抗癌藥物。但是，作為一種新的腫瘤免疫療法，該抗體治療肺癌的臨床效果尚有待明確，為此應進一步探究其藥物特征，同時針對性分析其在肺癌治療中的具體效果，從而為肺癌臨床治療提供可靠的參考資料。

1 雙特異性抗體的藥物特征

1.1 結構特點

雙特異性抗體是指含有氨基和巰基基團的免疫球蛋白分子，可特異性的結合抗原，彌補人體自然免疫細胞效能的不足。目前，臨床使用的雙特異性抗體是雜交瘤法、化學交聯法制備的大分子蛋白，該藥物制備中，雜交瘤細胞可形成的多種輕重鏈，產物中雙特異性抗體僅占10%左右，需運用層析法進一步提純，進而應用于腫瘤免疫治療中。

1.2 抗腫瘤作用——細胞毒性作用

雙特異性抗體的結構設計中，引入了具有細胞毒性效應基團，而細胞毒性效應具有特異性，可選擇性識別腫瘤細胞的表面相關抗原，進而定向表達于腫瘤細胞，即以腫瘤細胞為靶細胞，雙特異性抗體介導細胞毒作用。此外，雙特異性抗體可識別兩種不同抗原，其蛋白分子上的兩個抗原結合位點，可以分別于腫瘤細胞表面抗原（CD19/20、表皮生長因子受體等）和T（NK）細胞表面抗原，進而發揮細胞毒性效應殺死腫瘤，同時發揮招募免疫細胞作用，提高抗腫瘤效果[1]。

1.3 抗腫瘤作用——介導或阻斷細胞信號轉導

雙特異性抗體與腫瘤細胞表面受體或配體結合后，可調控（誘導或阻斷）細胞內生理活動的信號轉導機制，進而導致細胞壞死或凋亡。此外，雙特異性抗體還可阻斷腫瘤細胞的增殖信號轉導，主要通過阻斷表皮生長因子受體表達，實現控制腫瘤細胞生長和增殖的作用，選擇性結合靈敏度較高。介導或阻斷細胞信號轉導是雙特異性抗體抗腫瘤作用的重要機制，在臨床試驗中，雙特異性抗體靶向治療有助于抑制腫瘤細胞增殖、腫瘤血管新生、內皮細胞遷移等，對于腫瘤細胞生長、轉移也具有良好的控制作用。

2 雙特異性抗體在肺癌治療中的研究進展

近年來，雙特異性抗體純化效果不斷提高，在臨床腫瘤治療中應用增多，為肺癌等惡性腫瘤治療提供了新的治療途徑。肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類，前者占比較高，可到達80%以上，但是非小細胞肺癌的預后較差，患者5年生存期顯著低于小細胞肺癌，死亡率也明顯高于小細胞肺癌，因而非小細胞肺癌是肺癌免疫治療的重點對象[2]。在肺癌的發展中，免疫系統和免疫細胞的調控發揮中重要作用，但是患者多存在免疫系統微環境的異常，而針對腫瘤細胞的特異性抗體有助于改善招募免疫細胞效能不足的問題。

表皮生長因子受體是肺癌發生、發展中的重要物質，其中具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體調控者肺癌腫瘤細胞的增殖、DNA損傷修復、遺傳物質增殖等作用，非小細胞肺癌表皮生長因子受體表達率顯著高于健康人。雙特異性抗體可與表皮生長因子受體特異性結合，阻斷表皮生長因子受體介導的細胞信號轉導，抑制腫瘤細胞增殖、血管新生及細胞遷移;臨床文獻報道顯示，雙特異性抗體與表皮生長因子受體的結合率較高，具有靈敏性高等優點，抗瘤活性較好[3]。同時，雙特異性抗體介導的細胞毒性作用可直接殺傷、殺死腫瘤細胞，促使腫瘤細胞直接死亡，并改善免疫微環境，弱化腫瘤的免疫負性作用，提高機體免疫細胞識別、清除腫瘤細胞的能力。晚期（轉移性）鱗狀非小細胞肺癌患者，常規化療效果較差，較多患者化療無效或病情惡化，這類患者采用雙特異性抗體治療，可有效控制患者病情，提高患者生存率和生存時間[4]。

近年來，雙特異性抗體與抗腫瘤藥物聯用增多，其具有抗腫瘤藥物導向作用，可提高鉑類化療藥物治療效果，其雙重靶向作用發揮了化療藥物聚集效果，提高了目標區域的腫瘤細胞殺傷效果，減輕了化療對正常組織的損傷性[5]。

3 小結

雙特異性抗體是人工合成的免疫物質，與常規化療藥物相比，具有良好的特異性和安全性，幾乎無神經毒性和心臟毒性，臨床應用安全可靠。雙特異性抗體為肺癌免疫治療提供了準確的靶向位點，有助于改善非小細胞肺癌、晚期肺癌等患者預后，但是雙特異性抗體的臨床研究尚不完善，有待進一步明確其藥物特征和抗肺癌機制，從而為肺癌治療帶來新的突破。

參考文獻

[1]袁慶云，侯維花，孫祖俊等.雙特異性抗體藥物在抗腫瘤治療中的應用[J].藥物生物技術，2017，24（06）：541-544.

[2]閆莉萍，張旻，王慶利等.雙特異性抗體藥物非臨床研究的考慮要點[J].中國新藥雜志，2017，26（17）：2008-2013.

[3]呂海燕，劉傳杰，黃建華等.杭CD133/CD3雙特異性抗體介導的細胞因子誘導殺傷細胞體外殺傷CD133陽性腫瘤細胞研究[J].解放軍醫學院學報，2015，36（12）：1227-1231.

[4]陳丹，鄒建炫，宗云輝等.杭人CD138單克隆抗體以及重組雙特異性抗體的開發及應用[J].免疫學雜志，2015，31（01）：7-11.

[5]黎曉維，劉慧芳，王海彬等.雙特異性抗體的結構設計及其裝配工藝研究進展[J].中國新藥雜志，2014，23（20）：2430-2436.