NLRs炎癥體在肺感染性疾病中的作用機制研究※

夏金嬋 張小莉

肺感染性疾病是臨床上常見的疾病，包括終末氣道、肺泡腔及肺間質等在內的肺實質炎癥。世界衛生組織（WHO）資料顯示2004年的發病率為4.29億，成為全球第三大致死疾病。慢性阻塞性肺炎（COPD）主要是由于煙草煙霧與細菌感染引起，在許多農業國家是第四大致死原因。急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是有多種非心源性治病因素，例如，感染導致的毛細血管通透性增高的急性進行性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭[1]。過敏性哮喘是由于過敏引起的氣道炎癥，導致慢性周期性的氣道阻塞。長期暴露在二氧化硅、石棉或煤顆粒可導致慢性職業病塵肺。固有免疫又稱非特異性免疫，是機體防御病原菌入侵的第一道防線，在肺感染性疾病中起重要的作用[2]。模式識別受體 （patter-recognition receptors，PRRs）是固有免疫受體的代表，包含不同的蛋白家族，例如，Toll樣受體 （Toll-like receptors，TLRs） 定位在膜上和NOD樣受體（nucleotide-binding oligomerization domainlike receptors，NLRs） 定位在胞質[3]。PRRs與病原微生物表面的病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）識別和相互作用后活化下游信號通路，引起機體的炎癥反應與免疫應答。最近的研究證明破壞宿主細胞的完整性與危險信號在免疫系統阻止病原菌的入侵方面也具有重要的意義。PRRs還可以與損傷相關分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs） 識別和相互作用參與無菌組織的損傷過程[4]。而且，一些PRRs還能對大顆粒物質產生反應，在塵肺病中是一個關鍵的炎癥因子[5]。細胞因子、炎癥趨化因子和黏附分子分泌失調導致的炎癥反應促進了肺感染性疾病的發展。NLRs家族在人類中包含22個成員，在小鼠中更多，其結構的共同特點為：C末端為亮氨酸重復結構域（leucine-rich repeat，LRR），具有識別配體與自我調節功能；中間為NOD，可以發生自身的寡聚；N末端為可變的效應結構域，可為胱冬蛋白的募集域 （caspaserecruitment domain，CARD）、pyrin的效應結構域 （pyrin effector domain，PYD） 及細胞凋亡桿狀病毒抑制蛋白重復結構域（baculoviral inhibitor of apoptosis protein repeat domain，BIR）。具有調節同型蛋白相互作用的功能，在某種程度上影響調節因子的結合及下游信號的轉導。NLRs根據N端結構域的不同可以分為四個亞家族，NLRA含有反式激活子激活域 （ADs），NLRB含有BIR結構域，NLRC含有CARD，NLRP含有PYD[6]。本文就NLRs炎性體在肺感染性疾病中作用的相關研究進展做如下綜述。

1 NOD1和NOD2

NOD1和NOD2是NLRs家族第一個被研究證明參與對病原菌感知的胞內蛋白，編碼NOD1和NOD2的基因分別位于人類染色體7p14和16p12，在其N末端都含有CARD結構域。NOD1在許多組織與細胞中都有表達，例如：單核細胞、巨噬細胞、上皮細胞，NOD1只在一些細胞中表達，例如：樹突狀細胞、肺上皮細胞。NOD1和NOD2在結構上的不同主要體現在前者只有一個CARD結構域，后者有兩個CARD結構域，都參與結合下游效應分子，活化核因子κβ（nuclear factor-κB，NF-κB），任何一個缺失都會影響NOD2蛋白的功能。NF-κB是天然免疫系統中重要的轉錄因子之一。能夠調節許多炎癥因子的表達，在機體抗感染過程中發揮著重要的作用。NOD受體的配體是細菌的肽聚糖，主要是N-乙酰葡糖胺 （GlcNAc，G） 和N-乙酰胞壁酸（MurNAc，M）通過短肽相互連接交替形成，在大多數革蘭氏陰性與革蘭氏陽性菌中NOD1識別m-DAP（LAla-g-D-Glum-diaminopimelic acid），而NOD2識別MDP（muramyl dipeptide）[7]。雖然NOD1和NOD2識別的配體結構不同，但是配體的結合都能使NOD1和NOD2蛋白中部的NOD結構域自身寡聚化形成受體復合體，受體復合體通過CARD-CARD結構域相互作用招募胞質的銜接分子受體作用蛋白-2（receptor-interacting protein-2，RIP2），泛素化的RIP2激活NF-κB。IκB激酶 （IκB kinase，IKK）復合體也參與了這一過程，IKK激酶復合體是由α、β、γ三個亞基組成，前兩個為催化亞基，后一個為調節亞基，RIP2與IKKγ亞基作用激活IKK復合物，調控靶基因轉錄活性，參與天然免疫反應[8]。另外，在細胞內NOD1還能夠活化胱冬蛋白-9（caspase-9）前體，啟動細胞凋亡信號[9]。

NLRs在識別病原菌誘導細胞因子和趨化因子在病菌感染過程中起著重要的作用（圖1）。研究表明敲除NOD1、NOD2或RIP2基因的小鼠感染衣原體（C.pneumoniae）、金黃色葡萄球菌（S.aureus） 或嗜肺軍團菌（L.pneumophila）時肺部細胞因子和趨化因子的表達量減少，并且影響嗜中性粒細胞的向肺部的招募過程[10]。感染敲除NOD1、NOD2或RIP2基因的小鼠清除衣原體感染的能力降低，金黃色葡萄球菌感染野生型與敲除NOD2基因的小鼠時肺部的菌落數（pulmonary CFUs）并沒有明顯的區別，但是嗜肺軍團菌感染敲除NOD1、NOD2或RIP2基因的小鼠時肺細菌負荷（pulmonary bacterial burden）提高[11]。在人的胚腎細胞HEK293中研究發現肺炎鏈球菌（S.pneumoniae） 誘導NF-κB活性的提高是依賴于NOD2的，利用HEK293和人的呼吸系統上皮細胞系A549研究發現在能夠分泌成孔毒素溶血素的肺炎鏈球菌感染的情況下來自革蘭氏陰性病原體流感嗜血桿菌（H.influenzae） 的肽聚糖能夠激活NF-κB誘導1L-8的分泌，該過程表現出依賴NOD1的特征，流感嗜血桿菌與肺炎鏈球菌的成孔毒素溶血素在激活NOD1的相關性也反映出呼吸道多種微生物共存的特點[12]。分支桿菌感染敲除NOD2基因小鼠的巨噬細胞時腫瘤壞死因子α的分泌量明顯減少，在人類的一個NOD2基因移碼突變的純合子個體的單核細胞中研究發現肺結核菌（M.tuberculosis）誘導的腫瘤壞死因子α的分泌量也明顯減少[13]。

2 NLRC4和NAIPs

在配體的誘導下，一些NLRs蛋白能夠形成異源聚合物結構成為炎性體（inflammasomes），作為平臺通過CARD結構域招募胞質中的前體胱冬蛋白-1（Procaspase-1），通過溶蛋白性裂解激活caspase-1，caspase-1進而把前體1L-1β和前體1L-18激活為1L-1β和1L-18。在特定情況下caspase-1還能介導細胞凋亡。炎性體中的CARD結構域可能來自于NLRs蛋白或銜接蛋白，例如：細胞凋亡相關顆粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal CARD，ASC）。NLRC4和NAIP （NLR family apoptosis inducing protein）都屬于NLRs蛋白家族，與其他NLRs家族的成員類似NAIPs的蛋白結構C末端為LRR，中部為NOD，N末端為BIR。配體激活后NLRC4的NOD區域與NAIP聚合形成共同形成NLRC4炎性體，激活前體caspase-1，BIR結構域參與PAMPs誘導的NLRC4寡聚化，由于NLRC4含有CARD結構域ASC銜接蛋白是否參與NLRC4炎性體的形成還有待進一步證明[14]。體外實驗主要集中在對巨噬細胞中NLRC4炎性體介導的細胞因子分泌情況的分析，盡管NLRC4在上皮細胞中也有表達，但其作用機制還需要進一步研究證明[15]。在小鼠中NAIPs的同源基因有四個NAIP1、NAIP2、NAIP5與NAIP6，在人類中只研究發現一個hNAIP蛋白[16]。小鼠中NAIPs的同源基因識別不同的配體，NAIP5和NAIP6的LRR域識別鞭毛蛋白，NAIP2的LRR域識別PrgJ（typeⅢ secretion system[T3SS]needle protein），NAIP1的LRR域也識別T3SS針蛋白[17-19]。hNAIP與NAIP5識別嗜肺軍團菌鞭毛蛋白，在巨噬細胞中通過NLRC4炎性體抑制細菌的生長，在人類缺失NLRC4的表皮細胞系中hNAIP能夠抑制嗜肺軍團菌的復制說明除了NAIP/NLRC4復合體NAIPs還有其他作用途徑[20]。銅綠假單胞菌（P.aeruginosa） 通過T3SS激活NLRP4/IPAF把毒力因子分泌到宿主的胞質中，銅綠假單胞菌能夠表達胞外酶U（ExoU）磷酸酶，能夠抑制NLRP4/caapase-1介導的細胞因子產生，盡管臨床上少于1/3的銅綠假單胞菌表達ExoU，但仍能導致嚴重的疾病可能與ExoU毒力因子的作用機制是不依賴于NLRP4有關[21]。肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）能不經過鞭毛蛋白或T3SS激活NLRP4，其激活途徑還不清楚[22]。另外，在人類的巨噬細胞中堪薩斯分枝桿菌（M.kansasii）能夠通過NLRP3誘導1L-1β，抑制堪薩斯分枝桿菌的生長[23]。細胞凋亡是依賴caspase-1的程序性細胞死亡過程，位于炎性體的下游，激活的caspase-1在細胞膜上形成氣孔，允許陽離子（Ca2+）穿過細胞膜進入胞質，經過一系列細胞生理過程最終導致細胞死亡[24]。炎性體也不是總導致細胞凋亡，肺炎克雷伯菌在小鼠的巨噬細胞與中性粒細胞中經NLRC4激活1L-1β，但并沒有觀察到細胞凋亡現象[25]。相反，嗜肺軍團菌與銅綠假單胞菌可經過NLRC4誘導細胞凋亡[26]。細胞的自噬作用或許參與了細胞凋亡過程，當嗜肺軍團菌感染小鼠的巨噬細胞時NLRC4與NAIP5參與自噬體的形成過程，細胞的自噬作用抑制細胞凋亡過程[27]。

圖1 細胞中NLRs信號轉導途徑

胞質中的NLRs與病原微生物表面的病原體相關分子模式 （pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）識別和相互作用后激活下游促炎癥信號級聯通路，引起機體的防御或炎癥反應。

3 NLRP3

NLRP3不僅在人和小鼠的巨噬細胞中表達，而且在人和小鼠呼吸道上皮細胞中NLRP3炎性體參與細菌引起的炎癥反應過程[28-31]。NLRP3是NLRs家族中NLRP亞家族的成員，可被PAMPs和DAMPs激活，前者包括病毒與細菌（如流感病毒、金黃色葡萄球菌、結合分枝桿菌、衣原體）等，后者包括組織損傷、應激、感染等情況下宿主細胞釋放的活性氧、尿酸鹽結晶、ATP以及外源性物質二氧化硅、石棉等，然后在相關蛋白與酶的作用下形成NLRP3炎性體。NLRP3炎性體是由NLRP3蛋白、ASC、caspase-1組成。NLRP3炎癥復合體可以活化Pro-caspase-1，激活的caspase-1可以通過剪切的方式活化炎癥因子Pro-1L-1β及Pro-1L-18，從而使大量成熟的1L-1β及1L-18得以釋放，參與機體的固有免疫反應，NLRP3通過N末端的PYD結構域和ASC的PYD結構域相互作用，招募激活前體胱冬蛋白-1（Procaspase-1），ASC是參與凋亡的含有195個氨基酸殘基的接頭蛋白，N末端是PYD結構域，可與NLRP3的N末端PYD結構域作用調節CARD結構域的寡聚狀態，ASC的C末端為CARD結構域受上游信號分子調節寡聚化[32-34]。NLRP3炎性體的激活需要兩種信號分子，首先通過TLR激活NF-κB誘導NLRP3的表達，當胞內NLRP3的表達量達到一定閾值后在NLRP3配體的作用下形成炎性體，盡管其他的炎性體可能不受TLR的影響，但是TLR信號確實能夠增加胞內Pro-1L-1β的表達量及成熟的1L-1β的釋放[35]。通常情況下NLRP3炎性體在識別病原體或機體自身危險信號前處于自身抑制狀態，對其激活的機制尚未完全清楚，目前發現NLRP3的激活方式有三種：（1）細胞外的三磷酸腺苷激活細胞膜受體P2X7，激活的P2X7介導K+的外流與Ca2+內流，同時Pannexin-1在細胞膜上形成小孔，配體內流激活NLRP3，細胞在許多情況下都能表現出K+的外流，例如：膜通透性的改變、膜上小孔的形成，溶酶體與線粒體的損傷等；（2） 活性氧（ROS） 參與NLRP3炎性體的激活，研究發現NLRP3炎性體的激活劑可以誘導ROS的產生，ROS的抑制劑可以抑制炎性體的激活[36]；（3）當硅、石英、膽固醇結晶等晶體類物質被細胞吞噬后形成內吞泡，與溶酶體結合后破壞溶酶體，從溶酶體中釋放一些酶類物質如組織蛋白酶B，可以直接或間接激活NLRP3炎性體[37]。

NLRP3炎性體能夠識別危險信號，釋放炎癥因子，引起炎癥反應，是目前研究相對較多的一個炎性體，參與多種肺部疾病的發生。金黃色葡萄球菌能夠引起炎癥反應，導致肺組織的壞死，甲氧西林金黃色葡萄球菌的毒力因子α溶血素通過活化NLRP3炎性體產生大量細胞因子1L-1β與1L-18，導致細胞程序化死亡，NLRP3缺失的小鼠感染金黃色葡萄球菌導致的肺炎程度較輕。肺炎鏈球菌溶血素與其他細菌的成孔毒素，例如：鏈球菌溶血素 O（Streptococcus pyogenes）、α溶血素（S.aureus），也能誘導NLRP3炎性體的形成。在人類和小鼠的巨噬細胞中能夠分泌成孔毒素溶血素的肺炎鏈球菌 （S.pneumoniae） 能夠經過NLRP3誘導1L-1β，而且激活NLRP3可對抗對肺炎鏈球菌感染小鼠[38]。研究還發現NLRP3炎性體不僅在防御早期的肺炎鏈球菌肺炎免疫反應中發揮著重要作用，還參與A型流感病毒性肺炎、結核分枝桿菌的炎癥反應[39-41]。臨床上由類鼻疽伯克菌引起的類鼻疽病導致的肺部感染很常見，在類鼻疽病小鼠模型中巨噬細胞與樹突狀細胞中1L-1β與1L-18的表達明顯增高，NLRP3缺失的小鼠對類鼻疽伯克菌的敏感性增強[42]。在衣原體肺炎小鼠模型中肺部通過NLRP3炎性體產生大量1L-1β，caspase-1缺失的小鼠1L-1β的產生延遲，肺部清除細菌的能力降低，死亡率增高[43]。慢性阻塞性肺炎主要是由于煙草煙霧與細菌感染引起的多因子疾病，長期慢性刺激導致氣道重塑、黏液纖毛清除能力降低或肺實質受損。CS誘導尿酸與焦磷酸鈣的形成，通過NLRP3炎性體激活caspase-1[44]。目前越來越多的研究表明NLRP3炎性體在COPD與哮喘的慢性炎癥中發揮作用。研究表明caspase-1或NLRP3缺失的COPD小鼠肺組織勻漿、BALF和誘導痰中1L-1β大量減少，1L-1β是1L-1受體的重要配體，敲除1L-1受體小鼠肺組織中巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞及活化的CD4+和CD8+T細胞等炎癥細胞明顯減少[45]。在小鼠哮喘模型的巨噬細胞和樹突狀細胞中血清淀粉樣蛋白A通過激活NLRP3炎性體分泌1L-1β[46]。

細菌性肺疾病發病率逐年提高，肺部對細菌的固有免疫反應是一把雙刃劍，受損的反應可能會導致危及生命的感染，而一個不受控制的反應可能會導致危及生命的炎癥性疾病。盡管NLRs在該過程起到重要的作用，但還有許多未知問題。NLRs家族的新成員、配體及下游的調控因子還在不斷被發現，TLRs與NLRs受體，以及與細胞的自我吞噬之間相互聯系的分子調控的機制也是一個新的研究方向。針對NLRs炎癥復合體的靶向治療可能成為肺感染性疾病防治的方法之一，在動物模型中利用caspase-1、1L-1β和1L-1受體的拮抗劑、尿酸抑制劑、尿酸酶、別嘌呤醇治療TLRs介導的炎癥已取得了很大的成功[47]。盡管已經證明NLRs參與了肺感染性疾病及慢性炎癥的發生過程，然而，其參與的分子機制尚未完全明白，進一步研究其激活或調控機制為肺感染性疾病的治療提供新的思路與手段。

[1]MatthayMA，Zemans RL.The Acute Respiratory Distress Syndrome:Pathogen-Esisand Treatment[J].Annu Rev Pathol，2011，6:147-163.

[2]ParkerD，PrinceA.InnateImmunityintheRespiratoryEpithelium[J].AmJRespir Cell Mol Biol，2011，45:189-201.

[3]Lamkanfi M，DixitVM.Inflammasomes and Thei Rroles in Health and Disease[J].Annu Rev Cell Dev Biol，2012，28:137-161.

[4]RockKL，LatzE，OntiverosF，KonoH.The Sterile Inflammatory Response[J].Annu Rev Immunol，2010，28:321-342.

[5]CasselSL，EisenbarthSC，IyerSS，et al.The Nalp3 Inflammasome is Essential for the Development of Silicosis[J].Proc Natl Acad Sci USA 2008，105:9035-9040.

[6]Franchi L，Warner N，Viani K，et al.Function of Nod-like receptors in microbial recognition and host defense[J].Immunol Rev 2009，227:106-128.

[7]Correa RG，Milutinovic S，Reed JC.Rolesof NOD1(NLRC1)and NOD2(NLRC2)in innate immunity and inflammatory diseases[J].Biosci Rep 2012，32:597-608.

[8]Inohara N，Koseki T，Lin J，et al.An induced proximity model for Nfkappa B activation in the Nod1 RICK and RIPsignaling pathways[J].JBiol Chem，2000，275:27823-27831.

[9]Yoo NJ，Park WS，Kim SY，et al.Nod 1，a CARD protein，enhances prointerleukin-1beta processing through the interaction with pro-caspase-1[J].Biochem Biophys Res Commun，2002，299:652-658.

[10]Berrington WR，Iyer R，Wells RD，etal.NOD1 and NOD2 regulation of pulmonaryinnateimmunitytoLegionella pneumophila[J].Eur JImmunol 2010；40:3519-3527.

[11]Shimada K，Chen S，Dempsey PW，et al.The NOD/RIP2 pathway is essential for host defenses against Chlamydophila pneumoniaelunginfection[J].PLoSPathog2009，5:e1000379.

[12]Ratner AJ，Aguilar JL，Shchepetov M，et al.Nod1mediates cytoplasmic sensing of combinations of extracellular bacteria[J].Cell Microbiol 2007，9:1343-1351.

[13]Ferwerda G，Girardin SE，Kullberg BJ，et al.NOD2 and Toll-like receptors arenonredundant recognition systemsof Mycobacteriumtuberculosis[J].PLoS Pathog2005，1:279-285.

[14]Kofoed EM，Vance RE.NAIPs:building an innate immune barrier against bacterial pathogens.NAIPs function as sensors that initiate innate immunity by detectionof bacterial proteinsin thehostcell cytosol[J].Bioessays2012，34:589-598.

[15]Hu B，Elinav E，Huber S，et al.Inflammation-induced tumorigenesis in the colonisregulatedbycaspase-1and NLRC4[J].Proc Natl Acad SciUSA 2010，107:21635-21640.

[16]Endrizzi MG，Hadinoto V，Growney JD，et al.Genomic sequence analysis of the mouse Naip gene array[J].Genome Res2000，10:1095-1102.

[17]Kofoed EM，Vance RE.Innate immune recognition of bacterial ligands by NAIPsdeterminesinflammasome specificity[J].Nature2011，477:592-595.

[18]Zhao Y，Yang J，Shi J，et al.The NLRC4 inflammasomereceptorsfor bacte rial flagellin and type IIIsecretion apparatus[J].Nature 2011，477:596-600.

[19]Rayamajhi M，Zak DE，Chavarria-Smith J，etal.Cuttingedge:mouse NAIP1 detects the type IIIsecretion system needle protein[J].JImmunol 2013，191:3986-3989.

[20]Vinzing M，Eitel J，Lippmann J，et al.NAIP and Ipaf control Legionella pneumophila replication in human cells[J].JImmunol 2008，180:6808-6815.

[21]Patankar YR，Lovewell RR，Poynter ME，et al.Flagellar motility is a key determinant of the magnitude of the inflammasome response to Pseudomonas aeruginosa[J].Infect Immun 2013，81:2043-2052.

[22]Patankar YR，Lovewell RR，Poynter ME，et al.Flagellar motility is a key determinant of the magnitude of the inflammasome response to Pseudomonas aeruginosa[J].Infect Immun 2013；81:2043-2052.

[23]Chen CC，Tsai SH，Lu CC，et al.Activation of an NLRP3 inflammasome restricts Mycobacteriumkansasiiinfection[J].PLoSOne2012，7:e36292.

[24]LaRock CN，Cookson BT.Burning down the house:cellular actions during pyroptosis[J].PLoSPathog2013，9:e1003793.

[25]Cai S，Batra S，Wakamatsu N，et al.NLRC4 inflammasome-mediated production of IL-1b modulates mucosal immunity in the lung against gramnegativebacterial infection[J].JImmunol 2012，188:5623-5635.

[26]Miao EA，Leaf IA，Treuting PM，et al.Caspase-1 induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria[J].Nat Immunol 2010，11:1136-1142.

[27]Amer AO，Swanson MS.Autophagy is an immediate macrophage response to Legionellapneumophila[J].Cell Microbiol 2005，7:765-778.

[28]Rotta detto Loria J，Rohmann K，Droemann D，et al.Nontypeable Haemophilus Influenzae Infection Upregulatesthe NLRP3 inflammasome and leadstocaspase-1 dependent secretion of interleukin-1b—apossiblepathway of exacerbationsin COPD[J].PLoSOne2013，8:e66818.

[29]Jiang L，Fei D，Gong R，et al.CORM-2 inhibits TXNIP/NLRP3 inflammasomepathway in LPS-induced acutelunginjury[J].Inflamm Res.2016 Jul 13.[Epub ahead of print]

[30]Yin N，Peng Z，Li B，et al.Isoflurane attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by inhibiting ROS-mediated NLRP3 inflammasome activation[J].Am JTransl Res.2016 May 15；8(5):2033-2046.

[31]Wang Y，Kong H，Zeng X，et al.Activation of NLRP3 inflammasome enhances theproliferation and migrationof A549lungcancer cells[J].Oncol Rep.2016 Apr，35(4):2053-2064.

[32]Pétrilli V，Dostert C，Muruve DA，et al.Theinflammasome：adanger sensing complex triggering innate immunity[J].Curr Opin Immunol，2007 ，19 ：615-622.

[33]Luna-Gomes T，Santana PT，Coutinho-Silva R.Silica-induced inflammasome activation in macrophages:role of ATPand P2X7 receptor[J].Immunobi ology.2015 Sep，220(9):1101-1106.

[34]Hosseinian N，Cho Y1，Lockey RF，Kolliputi N.The role of the NLRP3 inflammaso me in pulmonary diseases[J].Ther Adv Respir Dis.2015 Aug，9(4):188-97.

[35]Jin C，Flavell RA.Molecular mechanismof NLRP3inflammasomeactivation[J].JClin Immunol 2010，30:628-631.

[36]Munoz-Planillo R，Kuffa P，Martinez-Colon G，et al.K1 efflux is the common trigger of NLRP3 inflammasome activation by bacterial toxins and particulate matter[J].Immunity 2013；38:1142-1153.

[37]HalleA，HornungV，Petzold GC，etal.TheNALP3inflammasomeisinvolved in the innateimmuneresponsetoamyloid-beta[J].Nat Immunol，2008，9:857-865.

[38]Witzenrath M，Pache F，Lorenz D，et al.The NLRP3 inflammasome is differentially activated by pneumolysin variants and contributes to host defense in pneumococcal pneumonia[J].JImmunol 2011，187:434-440.

[39]Craven RR，Gao X，Allen IC，et al.Staphylococcus aureus alphahemolysin activates the NLRP3inflammasome in human and mouse monocytic cells[J].PLoSOne，2009，4:e7446.

[40]Thomas PG ，Dash P ，Aldridge JR Jr，et al.The intracellular sensor NLRP3 mediates key innate and healing responses to influenza A virus via the regulation of caspase-1[J].Immunity，2009，30:566-575.

[41]Dorhoi A，Nouailles G，Jrg S，et al.Activation of the NLRP3 inflammasome by Mycobacterium tuberculosis is uncoupled from susceptibility to active tuberculosis[J].Eur JImmunol，2012，42：374-384.

[42]Ceballos-Olvera I，Sahoo M，Miller MA，et al.Inflammasome-dependent pyroptosis and IL-18 protect against Burkholderia pseudomallei lung infection while IL-1βisdeleterious[J].PLoSPathog，2011，7：e1002452.

[43]Shimada K，Crother TR，Karlin J，et al.Caspase-1 dependent IL-1β secretion is critical for host defense in a mouse model of Chlamydia pneumoniae lunginfection[J].PLoSOne，2011，6：e21477.

[44]Pauwels NS，Bracke KR，Dupont LL，et al.Role of IL-1a and the Nlrp3/caspase-1/IL-1b axisin cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and COPD[J].Eur Respir J2011，38:1019-1028.

[45]Pauwels NS，Bracke KR，Dupont LL，et al.Role of IL 1α and the Nlrp3/caspase 1/IL 1βaxis in cigarette smokeinduced pulmonary inflammation and COPD[J].Eur Respir J，2011，38:1019-1028.

[46]Ather JL，Ckless K，Martin R，et al.Serum amyloid A activates the NLRP3 inflammasome and promotes Th1 7 allergic asthma in mice[J].JImmunol，2011，187 ：64-73.

[47]Kuipers MT，AslamiH，Janczy JR，etal.Ventilatorinduced lunginjuryismediated bytheNLRP3inflam masome[J].Anesthesiology2012，116:1104-1115.