隱睪癥危險因素分析及影像學診斷評價

陶緒長，關晏星

(南昌大學第一附屬醫院核醫學科，南昌 330006)

隱睪癥(cryptorchidism)也稱睪丸下降不全，是常見的小兒泌尿生殖系統發育異常，指胚胎時期受各種因素的異常影響，睪丸未能按照正常發育過程，從腰部腹膜后下降至陰囊內，使睪丸停留在異常的移行部位，造成陰囊內一側或雙側睪丸的缺失。臨床上常見隱睪停留在腹膜后占25%、在腹股溝內占70%、陰囊上方或其他部位占5%[1]。隱睪癥與不育、睪丸惡變密切相關[2]，因此臨床上遵循早期(2歲前)診治的原則。迄今隱睪病因及發病的確切機制尚不清楚[1]，影像學檢查是術前定位診斷不可觸及型隱睪的臨床常用方法，但各有優缺點，臨床醫師往往對如何選擇更安全、更優化的隱睪癥診斷模式結果不一。因此，探討符合倫理及滿足臨床隱睪癥診斷需要就顯得尤為重要。本文將綜述導致隱睪癥發生的主要危險因素及各種影像學診斷方法對其術前評估的臨床價值，以期加強臨床醫師對隱睪癥發生風險的認識，也為隱睪癥的臨床診療決策提供參考。

1 隱睪癥發生的危險因素

雖然隱睪癥病因及發病的確切機制至今不明，但其發生危險因素的研究已取得一定進展。須注意的是，少數與隱睪癥相關的確切危險因素即使有確鑿證據，仍存在一定不確定性；由于受遺傳、母體、胎盤和胎兒等因素影響，每個風險因素的相對重要性在不同母子之間又可能存在很大差異,或在不同地區之間會有所不同。

1.1 確切因素

1.1.1 懷孕期間母親吸煙

孕期母親吸煙對宮內環境的破壞性影響是明確的，其原因在于吸煙可使細胞基因突變和血管收縮影響睪丸發育，同時干擾睪丸順利下降所依賴的內分泌環境。Zhang等[3]研究認為母親吸煙與后代隱睪癥的發生存在正相關性。Hakonsen等[4]則認為吸煙可以增加隱睪癥發生的小到中度的風險；但Thorup等[5]研究顯示，這種風險僅限于雙側隱睪。Varvarigou等[6]認為宮內期間暴露于吸煙的后代，胎盤功能障礙和胎兒內分泌環境改變，使部分男嬰臍帶血雌激素和游離β-hCG濃度明顯下降，從而導致胎兒生長發育障礙。

1.1.2 胎兒出生體質量及胎齡

隱睪癥與低出生體質量和胎齡大小密切相關[7]，而早產往往又導致胎兒體質量減低,流行病學研究[8]顯示，早產伴低出生體質量是公認的先天性隱睪發生的重要風險因素。王芳芳等[9]發現，低出生體質量胎兒發生隱睪的危險性是正常出生體質量胎兒的2.88倍，并且嬰兒體質量越低隱睪癥的發生率越高。Hutson等[10]發現隱睪癥在足月新生兒、早產兒及出生體質量低于1800 g的嬰兒中的發生率逐漸增高，分別為1%～3%、9%～30%及68.5%，體質量小于900 g時，雙側隱睪的發生率可達100%，Gurney等[11]也認同此觀點。此外，胎盤是胎兒生長發育的重要器官，胎盤功能不全、胎兒宮內生長遲緩也是隱睪癥發生的最密切相關因素[12]。

1.1.3 基因遺傳變異

編碼促進睪丸下降的基因異常與隱睪癥的風險有關。有實驗研究[13]表明，剔除編碼胰島素樣3(INSL3)的基因會導致雙側隱睪癥。如果這些基因的異常由母親或父親傳給兒子，那么在受孕后，可直接影響睪丸下降過程。

1.2 可能因素

1.2.1 輔助生殖技術

不育父母接受人工輔助生殖技術可能會增加后代患先天性畸形的風險[14-15]，尚無直接證據證明輔助生殖技術與隱睪癥的發生存在獨立的相關性[16-18]。

1.2.2 咖啡因

關于母親孕期飲用咖啡因與隱睪癥的關聯性證據尚不一致。Berkowitz等[19]觀察到母親孕期飲用咖啡≥1 杯·d-1與隱睪沒有關聯(相關系數OR為0.97,95%CI為0.58～1.63)；Mongraw Chaffin等[20]則提出，如果母親孕期飲用咖啡≥3 杯·d-1，提示咖啡因與隱睪發生之間存在關聯(調整OR：1.43，95%CI1.06～1.93)。因此，兩者是否關聯尚需要進一步研究證實[21]。

1.2.3 父親吸煙

父親吸煙與隱睪癥的關聯性相對較弱，還很難確定父親吸煙與隱睪癥發生之間是否屬于因果關系[22]，原因是父親吸煙致使母親被動吸煙或引起受孕精子損害均可能致隱睪癥發生。

1.2.4 孕婦年齡

Mavrogenis等[23]認為，當孕婦年齡<20歲時，產婦的年齡和隱睪癥發生率呈反比。然而，2014年，Hougaard等[24]的一項6000余病例調查研究顯示，并未發現母親懷孕年齡與隱睪癥發生存在顯著性相關，而是存在地理區域之間的差異。

1.2.5 妊娠期糖尿病

相關研究[2,4]表明，妊娠期糖尿病與后代患隱睪的風險性具有一定的相關性，其原因可能由于糖尿病孕婦臍帶血中胰島素水平增加及血清性激素結合球蛋白(SHBG)水平降低，而非SHBG結合血漿雌二醇和睪酮水平增加可導致游離睪酮水平相對降低，以致影響睪丸的正常下降。

1.2.6 父母親職業性接觸化學品

由于部分農藥具有雌激素作用，自20世紀90年代起，父母親職業性接觸農藥對后代泌尿生殖系統發育的影響引起普遍關注。Jorgensen等[25]在78萬余丹麥人隊列研究中觀察到，與對照人群相比，懷孕期間接觸農藥的母親比未接觸農藥母親所生男孩發生隱睪癥的幾率高1/3。Gabel等[26-27]調查發現，父母3～5年內職業性接觸農藥與后代發生隱睪有關。Agopian等[28]報道，父母親居住地于化工廠附近與其后代患隱睪癥的風險有關。Pohl等[29]觀察到，南韓石化產業地區患兒隱睪癥發生風險顯著高于全國平均水平。

2 影像學檢查在診斷中的價值

超聲、CT、MRI等影像學檢查是術前定位診斷不可觸及型隱睪的臨床常用方法，但各有優缺點。

2.1 超聲診斷

彩色多普勒超聲診斷隱睪癥簡便、安全、經濟、實用。診斷優勢在于對較表淺部位隱睪的定位、大小的測定、內部結構及血流觀測等方面較為準確、可靠，而且隱睪惡變時，峰值流速及阻力指數明顯增高等，有助于良、惡性鑒別及其他繼發病變的超聲診斷[30]。因此，一直以來成為首選診斷隱睪的影像學檢查方法。

自20世紀70年代Weiss等[31]首次報道采用超聲發現腹股溝睪丸以來，隨著超聲檢查技術不斷發展進步，超聲探頭具有了更高的分辨能力，可以識別腹股溝區隱睪或臨床不可觸及的隱睪，同時對隱睪內部的細微結構及血流狀況還可更細致觀察，有助于隱睪癥的診斷。但對腹腔、腹膜后等較深部位隱睪往往難于探及睪丸回聲及血流頻譜，而且受腸道氣體的影響，易同腹腔淋巴結、腸管等結構混淆，部分患者因隱睪發育不良致體積甚小或隱睪的改變與周圍組織分辨不清，常無特殊回聲影像，而易造成漏診。高頻探頭與腹部探頭聯合應用或變換不同頻率探頭，按一定順序進行掃查，如腹股溝、會陰部位置較表淺隱睪用7.5 MHz探頭，腹腔內隱睪用3.5 MHz探頭掃查，有利于獲得較清晰隱睪圖像，提高隱睪癥的檢出率[32]。

2.2 CT診斷

多層螺旋CT診斷隱睪的臨床優點在于掃描速度快，分辨率高，不受操作者影響，能提供較好的睪丸和周圍組織的解剖結構圖像，特別是造影劑的應用可進一步提高隱睪定位準確性及對隱睪惡變的鑒別診斷。但CT具有X線輻射，不可避免損傷性腺，增加繼發性隱睪惡變風險，尤其在小兒人群風險更大[33]。此外，CT的軟組織對比度較MRI差，可由于缺乏脂肪組織的對比和血管、腸管、淋巴結等的干擾，難以同腹腔淋巴結、血管及未充盈造影劑的腸袢相鑒別。假陰性常由于腹膜后脂肪少或睪丸萎縮所造成，假陽性常因腹股溝隱睪與睪丸鞘膜下引帶相混同引起。2014年美國泌尿學會(AUA)指南[34]認為：考慮到CT的成本及輻射暴露，一般不推薦作為隱睪癥的首選檢查，而在2017年加拿大泌尿學協會及加拿大兒科泌尿科醫師協會(CUA-PUC)指南[35]中也同樣認為：應盡量避免對兒童性腺具有輻射損傷的CT檢查，在無法對隱睪癥做出明確診斷的時候也應謹慎使用。

2.3 MRI診斷

常規MRI與CT相比，無電離輻射，軟組織分辨率高，能較準確定位隱睪的位置和鄰近結構,并有助于判斷隱睪發育情況及并發癥，但對已經萎縮的隱睪，MRI較難識別。Krishnaswami等[36]一項171例薈萃分析顯示，MRI對不可觸及型隱睪正確識別的中位敏感度為62%，定位腹內及陰囊區隱睪的敏感度分別為55%和86%。

常規MRI與其他形式的MRI如脂肪抑制序列T2加權MRI，彌散加權MRI或MRA結合可增加診斷敏感性、可靠性[36]。Abd ElGawad等[37]研究顯示，常規MRI診斷腹內型隱睪的敏感性、特異性和準確性分別87%、50%和83%，而使用彌散加權(DWI)方法后，敏感性，特異性和準確性分別達91.5%、66.7%和88.67%，綜合使用傳統MRI和DWI，其敏感性、特異性和準確性進一步提高，分別為95.8%、100%和96.2%。

雖然運用多種檢查技術MRI可對未觸及型隱睪的術前定位診斷獲得較滿意效果，但MRI設備昂貴、檢查費用高，掃描時間較長，患兒配合度低、5歲以下的小兒多必須使用鎮靜劑，臨床應用受限。

2.4 核醫學顯像

放射性核素顯像具有靈敏度高、能反映臟器或病灶血流、功能、代謝，而且輻射量極低、安全、經濟、的特點。沈文華等[38]于1993年首次報道應用99Tcm-RBC腹部血流血池顯像診斷12例隱睪患者，發現9例患者腹部異常核素濃聚影與手術所見睪丸位置完全一致；2例顯像陽性，但手術未見睪丸組織。史文仁等[39]采用相同方法對10例11枚臨床未能觸及而B超檢查也是陰性的隱睪患者行睪丸血流灌注顯像，發現腹股溝管內隱睪6枚，內環處2枚，腹腔內3枚，除2枚發育尚好(容積大于23 mL)外，余9枚均發育不良。8例手術結果完全與術前單光子發射型計算機斷層掃描(SPECT)結果相同。表明放射性核素血流血池顯像對腹股溝和腹內隱睪的定位診斷有一定實用價值。關晏星等[40]采用“彈丸”式靜脈注射99TcmO4-(兒童296 MBq，成人740 MBq)后即以1幀/2 s 速度連續采集30幀行睪丸血流灌注顯像，對45例臨床不能觸及型腹股溝隱睪患者進行診斷研究，并與普通B超(探頭頻率7.5 MHz)的診斷比較，結果顯示：睪丸血流灌注顯像診斷的靈敏度(91%)、準確性(93%)均比B超診斷的靈敏度(53%)、準確性(62%)顯著性提高；兩者與病理診斷的陽性符合率均高(分別100%和93%)，但B超診斷的陰性符合率(33%)顯著低于睪丸血流灌注顯像(93%)，因此，睪丸血流灌注顯像是繼B超之后診斷不可觸及型腹股溝隱睪無創性的定位檢查方法。彩色多普勒超聲與睪丸血流灌注顯像診斷隱睪的效能如何，也值得進一步研究。

核醫學18氟標記脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射計算機斷層顯像(PET)可反映病灶代謝活性及功能，有研究[41]顯示，18F-FDG PET顯像有助于隱睪患者生育功能的判斷和隱睪惡變診斷，對隱睪手術方式的選擇及睪丸下降術后療效評價具有重要參考價值。已知生育能力與精液質量密切相關，Lawrence等[41]于2012年首次報道采用18F-FDG PET顯像評估隱睪功能的研究，結果顯示睪丸18F-FDG攝取與精子體積及數量顯著相關，是反映睪丸功能的獨立參數。Brakel等[42]研究發現，隱睪下降術后單側隱睪男性的生育能力比雙側隱睪更好，原因可能在對側正常睪丸代償性功能增強。Annebeth等[43]研究顯示：先天性隱睪平均SUVpeak值(2.74±0.48)顯著低于對側睪丸SUVpeak值(2.97±0.39)，但仍提示隱睪具有一定的功能，如果隱睪發生惡變，則SUV顯著增高。

綜上所述，各種影像學之間的優勢互補或聯合運用對隱睪癥術前精確定位，隱睪惡變鑒別、功能判斷及療效評價具有重要意義。臨床上應根據患者具體情況，遵循從無創到有創，從無放射性到低放射性的原則選用，多模態聯合診斷，為隱睪癥臨床診斷治療提供依據。