艾司洛爾聯合左西孟旦治療膿毒癥患者的效果

王曾庚，聶祥碧，陳運和，王榮勝，楊小剛，楊春麗

(1.江西省人民醫院a.急診科； b.重癥醫學科,南昌 330006)

膿毒癥是機體對于感染的反應失調，導致可以危及生命的組織和器官功能損害[1-3]。膿毒性心肌病指膿毒癥患者出現心肌損傷，無論是否合并低心輸出量[4]。多種因素參與膿毒性心肌病的發生發展，包括細菌毒素、炎性因子、氧化應激及線粒體功能不全等[5-8]。近年來的研究[9]表明膿毒癥時交感神經應激，交感神經過度興奮進而導致心肌頓抑，同樣參與了膿毒性心肌病的發生發展。既往研究[10]表明，在常規治療基礎上加用β-受體阻滯劑，可顯著改善膿毒癥患者癥狀及預后。但由于β-受體阻滯劑可抑制心功能，可能出現降低心輸出量等不良反應，從而限制其在膿毒癥急性期時的應用。因此本研究給予膿毒癥患者聯合應用β-受體阻滯劑艾司洛爾和強心藥左西孟旦治療，觀察其治療效果并探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

江西省人民醫院重癥醫學科2016年9月至2017年9月收治的符合膿毒癥診斷標準患者60例，按隨機數字表法分為對照組(C組)和艾司洛爾聯合左西孟旦組(LE組)，每組30例。2組患者年齡、性別、及病情嚴重程度等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。入選標準：經早期目標導向治療(EGDT)后心率(HR)≥95次·min-1的患者。排除標準：1)支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史；2)竇性心動過緩；3)二至三度房室傳導阻滯；4)對左西孟旦或艾司洛爾過敏者。所有入選患者均經本人或家屬(無力書寫者)同意參加本試驗并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 試驗方法

所有入選患者均經鎖骨下靜脈及股動脈置管，同時采用脈搏指示連續心排血量監測法(Picco)行血流動力學監測。給予所有患者控制或去除病因同時，積極行容量復蘇等常規集束化治療。LE組患者在血流動力學平穩后，在以上常規治療基礎上加用β-受體阻滯劑艾司洛爾(齊魯制藥有限公司生產，批號：6L0172C05)聯合強心藥物左西孟旦(齊魯制藥有限公司生產，批號：7M006C54)。左西孟旦劑量為12.5 mg加入生理鹽水50 mL，按照0.2～0.5 μg·kg·min-1速度持續靜脈泵入；艾司洛爾予以維持量0.10～0.30 μg·kg·min-1，將患者心率維持在70～94次·min-1。如果患者HR<70次·min-1或出現顯著血流動力學紊亂，則停止泵入艾司洛爾及左西孟旦。

1.3 觀察指標

在開始治療前及治療后第1、2、4和7天：監測患者平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)及HR等基礎血流動力學指標；采用美國產I-STAT便攜式血氣分析儀檢測其氧合指數(PaO2/FiO2)和血乳酸(Lac)，采用Picco檢測心臟指數(CI)和每搏指數(SVI)等心功能指標；抽取患者靜脈血，離心后取血漿低溫保存，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定患者血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)水平。

比較2組患者入選后14 d全因死亡率。

1.4 統計學方法

應用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后基礎血流動力學的比較

治療前后2組患者MAP和CVP比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療前2組患者HR比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后第1天開始LE組患者HR顯著低于C組患者(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后MAP、CVP和HR的比較 ±s

*P<0.05與同一時間C組比較；1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 2組患者治療前后氧合指數、心功能和炎性因子的比較

治療前及治療后2組患者PaO2/FiO2比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療前2組患者Lac比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后第2天開始LE組患者Lac顯著低于C組患者(P<0.05)。見表3。

治療前2組患者CI及SVI比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1天開始LE組患者CI及SVI顯著高于C組(P<0.05)。見表3。

治療前2組患者血漿TNF-α和HMGB-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1天開始LE組患者血漿TNF-α和HMGB-1水平顯著低于C組患者(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后氧合、心功能和炎性因子的比較 ±s

*P<0.05與同一時間C組比較。

2.3 2組患者14 d全因死亡率比較

LE組患者14 d全因死亡率顯著低于C組(P<0.05),見表4。

表4 2組患者14 d全因死亡率比較

*P<0.05與C組比較。

3 討論

本研究對膿毒癥患者在常規治療基礎上，應用β-受體阻滯劑艾司洛爾和強心藥左西孟旦聯合治療，觀察其心功能、炎性因子及死亡率的變化。結果表明艾司洛爾聯合左西孟旦顯著降低膿毒癥患者炎性因子水平，同時顯著改善心功能并降低其死亡率。

嚴重膿毒癥患者如出現膿毒性心肌病可導致其心輸出量降低,死亡率也顯著升高[11]。嚴重膿毒癥時可出現交感神經應激，導致交感神經過度興奮。大量兒茶酚胺類物質釋放，從而產生心肌頓抑，進而導致膿毒性心肌病的發生發展[12]。Macchia等[10]研究報道，既往有長期β-受體阻滯劑服藥史的膿毒癥患者，其死亡率顯著降低。表明在膿毒癥時應用β-受體阻滯劑，可改善患者癥狀及預后。Kimmoun等[13]研究表明，給予膿毒癥大鼠標準治療基礎上加用艾司洛爾，可改善血管活性藥物敏感性，同時顯著改善其心功能。Morelli等[9]應用艾司洛爾治療感染性休克患者，可顯著增加心臟每搏量，從而改善心功能，同時顯著降低患者的死亡率。但β-受體阻滯劑可以抑制心功能，可能出現降低心輸出量等不良反應，在膿毒癥急性期時單獨應用存在較大風險。聯合應用β-受體阻滯劑和強心藥物治療膿毒癥患者，可能在達到治療效果的同時降低不良反應的風險。本課題既往研究[14]表明，應用β-受體阻滯劑和強心藥物米力農聯合治療膿毒癥患者，可顯著改善其心功能并降低死亡率。左西孟旦作為新一代鈣離子增敏劑型強心藥物，可以顯著改善膿毒癥休克患者心功能及血流動力學[15]。本研究聯合應用艾司洛爾及左西孟旦治療膿毒癥患者，結果表明血Lac顯著降低，CI和SVI顯著升高，且顯著降低患者14 d 全因死亡率。說明艾司洛爾和左西孟旦聯合治療可顯著改善膿毒癥患者血流動力學，同時顯著改善心功能并降低死亡率。

嚴重膿毒癥時單核細胞激活，導致包括TNF-α和HMGB-1在內的炎性因子大量釋放[16]。而炎性因子的大量釋放可以通過多種作用機制導致心肌抑制，從而參與了膿毒性心肌病的發生發展[17-19]。大量研究已經表明抑制炎性因子大量生成，可以減輕心肌損傷并且改善心功能，從而抑制膿毒性心肌病的發生發展[20-21]。Suzuki等[22]研究表明，艾司洛爾可以通過降低TNF-α等炎性因子水平，從而改善膿毒癥大鼠心輸出量及心肌收縮效率。而有研究[23]表明左西孟旦可以通過抑制炎性因子生成，有效減輕失控炎癥反應，從而顯著緩解膿毒癥所致多器官功能不全。Schmittinge等[24]研究表明美托洛爾聯合強心藥物米力農顯著降低了嚴重膿毒癥患者促炎因子水平，同時顯著改善其心功能。而本研究結果表明艾司洛爾聯合左西孟旦在顯著改善嚴重膿毒癥患者心功能并降低死亡率同時，顯著降低其TNF-α和HMGB-1等炎性因子水平。說明艾司洛爾聯合左西孟旦可能通過抑制炎癥反應，從而改善膿毒癥患者心功能及預后。

綜上所述，艾司洛爾聯合左西孟旦顯著降低膿毒癥患者炎性因子水平，同時可顯著改善其心功能并降低其14天全因死亡率。