腸道菌群變化與2型糖尿病發病關系的研究進展

王永磊，張 靜，蘇 峰，倪 軍

隨著我國經濟、環境、生活水平的改變，糖尿病的發病率已明顯增高。臨床流行病學調查資料顯示，糖尿病已成為繼癌癥和心腦血管疾病之后的第三大威脅人類生命的公共衛生疾?。?］。糖尿?。―M）是一組以慢性血漿血糖升高為主要表現的代謝性疾病，1999年WHO提出將糖尿病分四型，即1型糖尿病（T1 DM）、2 型糖尿病（T2 DM）、其他特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿?。黄渲蠺2 DM占糖尿病總體人群95%以上［2］。近年來諸多研究結果表明，健康人群與T2 DM患者之間腸道菌群的結構存在顯著不同［3］，腸道菌群可能在T2 DM的發生、發展過程中起重要作用。探索腸道菌群變化與T2 DM的關系，可能成為T2 DM的治療及預防的突破口，本文擬就T2 DM與腸道菌群的關系做一綜述，旨在為糖尿病的臨床研究及治療提供新的思路。

1 腸道菌群概述

正常成人的腸道內約有1014數量級的微生物，以細菌為主，還包括病毒、噬菌體顆粒等。其細胞總量約是人體自身細胞的10倍［4］，主要分布在回腸末端、盲腸和結腸段，如此龐大的細菌群體寄居在腸道內，構成了一個復雜的、動態的生態系統，稱為腸道菌群。腸道細菌數量大、種類多，根據目前細菌分離技術，人體腸道細菌大致分9個門，其中革蘭陽性厚壁菌門、革蘭陰性擬桿菌門最多，兩者占腸道細菌總數的98%以上。正常情況下腸道菌群是個動態變化的系統，在腸黏膜表面形成天然的屏障，參與人體的消化吸收等重要活動，同時可調節免疫功能，防止致病菌以及條件致病菌的侵入［5］，對人體健康起到極為重要的作用。腸道菌群的動態平衡受飲食結構、藥物等多種因素的影響［6］，如果這種動態平衡被打破，就會造成腸道菌群失調［7］，從而誘發多種疾病。

2 腸道菌群變化與2型糖尿病

人體的神經系統、內分泌系統、免疫系統與各種體內微生物存在著非常復雜的聯系［8］。腸道是人體內最大的免疫器官，腸道菌群也被稱為“第二基因組”。腸道菌群不僅可以通過基因編碼等多種機制參與宿主的能量代謝，還可為人體提供維生素、必需氨基酸和多肽等營養物質及部分抗生素，分解體內一些有毒有害代謝物質，如亞硝胺、硫化氫和乳酸等，參與人體腸上皮的生長、分化、炎癥反應等［9］。將從以下幾個方面闡述腸道菌群與2型糖尿病的關系。

2.1 菌群失調與肥胖 早在2004年，來至美國的科研團隊Gordon等人就提出了 “腸道菌群作為一種環境因素調節脂肪存儲”的觀點。短鏈脂肪酸（SCFA）是指由1～6個碳原子組成小分子脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，是腸道細菌發酵多糖代謝的主要產物。腸道菌群基因調控產生的一系列酶，催化底物而產生SCFA相應的鹽，最終分解產生氫氣和二氧化碳。SCFA不僅能為腸上皮細胞提供能量，還可影響腸黏膜屏障和腸上皮細胞的通透性、氧化應激反應等。Qin等［10］從腸道菌群基因組中發現了47組與2型糖尿病相關的腸道菌群基因組，并發現糖尿病患者存在中等強度的腸道菌群失調，產生丁酸的腸道菌群減少而各種致病菌卻增加。Fava等證明丁酸經由cAMP依賴機制，促進結腸L細胞分泌胰高血糖素樣肽GLP-1和PYY，抑制免疫細胞炎癥的發展；丙酸通過GPR41信號通路調控腸道糖異生，影響機體的糖代謝［11］。近年來研究表明，丁酸鹽是腸上皮細胞的主要能量源，有助于保護胰島素敏感性和維持能量平衡，促進腸黏膜修復及其功能恢復，并可抑制炎癥細胞因子的形成，減少腸道上皮細胞的腫瘤壞死因子的分泌，起著抗炎和抗腫瘤作用；而乙酸鹽和丙酸鹽的主要功能是肝糖異生和脂肪生成過程中的重要底物［12］。研究腸道菌群動態變化發現，硬壁菌門與擬桿菌門比值異常增加可促進能量獲取及SCFAs的產生，并促進脂肪細胞的脂肪生成和蓄積［13］。高脂可以導致革蘭陰性菌大量死亡，腸道內外源性內毒素增多，LPS通過血液進入組織和器官，造成慢性炎癥及胰島素抵抗。由此可見，腸道微生物可通過SCFAs影響葡萄糖和能量的代謝，為2型糖尿病的發生提供條件。

2.2 菌群失調與胰島素抵抗 硫酸鹽還原菌（SRB）是一種革蘭陽性菌，可將硫酸鹽轉換成H2S，體內少量的SRB對人類機體的健康調節起著重要作用，但是H2S是一種有毒氣體，高濃度H2S可以破壞細胞使腸壁滲漏。腸道革蘭陰性桿菌過度生長繁殖，導致腸道原有的黏膜屏障受到破壞，使腸道通透性增高，大量的細菌內毒素（LPS）通過損害的腸黏膜屏障進入組織，通過免疫細胞表面的信號傳導通路（LPS/CD14/TLP4）激活炎癥的級聯反應，導致機體產生慢性炎癥反應［14］。LPS又被稱為內毒素，是調節胰島素抵抗（IR）的關鍵因素，內毒素、腫瘤壞死因子α、白介素6均可激活 IκB激酶β（IKKβ），使核因子-κB（NF-κB）從 IκB-α 上解離，移動至細胞核內，促進許多可誘導產生IR的靶基因表達，激活與IR有關的轉錄因子，從而引起IR。由此可見，T2 DM患者機體發生內毒素血癥、慢性炎癥、胰島素抵抗均與腸道菌群失調密切相關。

2.3 腸道菌群與內毒素 Cani等［15］研究發現，高脂飼料引起的肥胖小鼠血液內，內毒素水平比正常小鼠高2～3倍，且伴有低度炎癥。將提純的內毒素以相等的低劑量給予喂飼普通飼料正常體質量的小鼠皮下注射，小鼠出現全身性低度炎癥、肥胖伴胰島素抵抗。趙立平等研究發現，在1例體重175 kg的肥胖患者腸道內發現了陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）過度生長，約占總菌量1/3。這種細菌為條件致病菌，并可產生內毒素，給予特殊營養配方干預使陰溝桿菌數量明顯下降直至腸道內檢測不到，在陰道腸桿菌數量降低的同時，患者的體重在原有基礎上下降了51.4 kg，血糖、血壓和血脂等指標也恢復到正常水平。將該患者腸道內的陰溝腸桿菌接種到無菌小鼠體內，小鼠出現嚴重的肥胖癥，并伴有胰島素抵抗［16］。上述研究提示，腸道細菌的異常改變造成體內內毒素濃度升高是導致肥胖及胰島素抵抗的直接原因。

2.4 腸道菌群與禁食誘導脂肪因子 （Fiaf） 趙立平等進一步研究發現，由陰溝腸桿菌引起的肥胖小鼠與之前相比腸道內的禁食誘導脂肪因子（Fiaf）基因活性降低［16］。Fiaf是一種由上皮細胞分泌的強效脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制劑，而LPL是催化脂肪酸從脂蛋白上釋放進入脂肪組織合成三酰甘油的酶。Fiaf通過作用于LPL活性而影響脂肪儲存與消耗。國外有研究顯示［17］，Faif還可通過誘導過氧化物酶體增殖物活化受體協同刺激因子的表達，啟動脂肪酸氧化代謝途徑，增加脂肪酸氧化酶的轉錄活性使脂肪酸β氧化增加，從而抵抗飲食誘導的肥胖。由上述研究可知，Fiaf基因的表達活性是影響肥胖的關鍵因素，腸道菌群可通過調控特定的基因表達活性（如Fiaf）來影響宿主的能量代謝。

2.5 腸道菌群與膽汁酸代謝 研究顯示，參與調解腸道細菌和葡萄糖內環境穩定還有膽汁酸代謝途徑［18］。Stefater［19］發現，2 型糖尿病合并肥胖患者垂直袖狀胃切除術（VSG）后體重和體脂含量明顯降低，進一步研究發現VSG可改善人類和嚙齒類動物的葡萄糖耐量。VSG是治療糖尿病合并肥胖的有效手段，FXR通過增加循環膽汁酸和腸道菌群的轉換有助于VSG術后患者體質量的下降及糖耐量的改善［20］。肝膽固醇產生的初級膽汁酸與甘氨酸結合，在腸道細菌的參與下進行7-α脫羥作用生成次級膽汁酸，由遠端回腸攝取進入腸肝循環。次級膽汁酸與G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5）結合，促使腸L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP1）和胃腸肽類激素酪酪肽（PYY），GLP-1可促進胰島素分泌進而達到降低血糖的目的。腸道菌群可以激活膽汁酸受體負反饋調節膽汁酸合成酶的表達，反過來提高膽汁酸的抗菌活性有助于抑制腸道細菌定殖和生長。有研究表明，膽汁酸的抗菌活性主要與膜損傷有關［21］，適應生理濃度的膽汁酸才能在腸道中產生抗菌活性。Berrabah等［22］指出細胞內糖含量升高時，也可促進氨基己糖合成途徑對FXR的糖基化修飾而增強FXR的活性，影響機體糖代謝。給Zucker肥胖大鼠奧貝膽酸飲食喂養后，減肥效果顯著，改善肝及肌肉脂質累積，緩解肝脂肪變性，提高機體胰島素敏感性［23］。喂養膽汁酸的大鼠觀察其腸道菌群變化發現厚壁菌門／擬桿菌門的比例增高，這與高脂喂養的小鼠變化近乎一致［24］。初級膽汁酸激活屬于核受體超家族的核法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）［25］，在肝細胞和膽管上皮細胞中高表達。膽汁酸能激活法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯受體（GPCF1），同時通過FXR抑制糖異生基因的表達。最近的研究顯示，FXR不僅可抑制糖異生，減少肝糖產量，還可通過FGF19促進肝將葡萄糖轉化為糖原，增強葡萄糖清除率，參與維持血糖穩態［26］。敲除ob／ob小鼠FXR受體，能夠提高小鼠的血糖、糖耐量及脂肪組織對胰島素的敏感性［27］。上述都表明，通過膽汁酸代謝途徑影響FXR基因活性，對調節能量代謝、腸道菌群變化、胰島素抵抗等有重要作用，FXR激動藥將有可能為2型糖尿病的治療開辟新的途徑。

總之，大量的研究結果發現，腸道菌群通過復雜的機制參與2型糖尿病的發病過程。通過對腸道菌群的深入研究，進一步明確菌群失調參與2型糖尿病的發病機制，為2型糖尿病患者的治療提供新思路，比如開發FXR激動劑類藥物；低脂飲食、補充益生菌等增強Faif基因活性抵制肥胖；減少機體對內毒素的吸收，控制慢性炎癥等，這些都可能成為未來治療糖尿病的新希望。

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［2017－04－14 收稿，2017－05－11 修回］ ［本文編輯：韓仲琪］