HIV感染和甲狀腺功能障礙

鄧崢 綜述，傅穎媛 審校

(1、南昌大學醫學院免疫學教研室；2、萍鄉市第二人民醫院檢驗科)

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)與許多內分泌器官的功能障礙相關，而引起甲狀腺功能障礙就是其中的一種。顯著的甲狀腺功能異常的發生率可能與正常人群相差不大，主要表現為亞臨床甲狀腺功能障礙。HIV感染導致的新陳代謝紊亂、進食減少、消瘦、機會性感染、腫瘤等因素在引起甲狀腺功能障礙可能有一定的作用。此外，“雞尾酒”抗病毒療法可以通過藥物的相互作用和免疫重建炎性綜合癥(IRIS)引起甲狀腺功能障礙。

1 HIV感染導致的甲狀腺功能障礙

甲狀腺激素在人體中受到高度調節，并調節每個細胞的代謝。如果沒有得到正確的治療，甲狀腺疾病或亞臨床甲狀腺疾病可能導致顯著的發病率和死亡率。HIV感染后常可導致甲狀腺功能障礙，甲狀腺功能障礙在疾病的不同時期表現不一樣，機制也是多樣的，但大多數表現為亞臨床甲狀腺疾病。

1.1 HIV感染與甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退是由各種原因導致的低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征，血清學表現為TSH升高，而FT3和FT4下降，而亞甲狀腺功能減退僅表現為TSH升高。在我國甲狀腺功能減退的患病率為1%左右，隨年齡的增長而增加，以女性居多，晚期常表現為黏液性水腫[1]。NHANESⅢ研究納入16，533人，在一般人群中亞臨床甲狀腺功能減退有4.3%的患病率[2]。艾滋病毒治療初始患者的亞臨床甲狀腺功能減退率在8%和10%之間，在男性中相對更高[3－5]。而亞臨床甲減在普通人群患病率為4.3%，在HIV感染者尤其是接受 HAART 治療者為 3.5－12.2%[6，7]，王珍燕等[8]研究顯示，艾滋病患者甲減的患病率高達18.2%。Chiarelli等[9]研究發現，艾滋病毒感染的兒童中甲狀腺功能減退者不存在抗甲狀腺抗體。兒童的甲狀腺功能障礙是特別重要的，因為它可以對兒童的生長和發育有顯著的影響[10，11]。左甲狀腺素（LT4）應用于治療甲狀腺功能減退，目的是保持TSH在正常參考范圍內。但必須注意其對正在HAART藥物治療的患者間的藥物相互作用，因為已經報道了他們直接存在相互作用，特別是與蛋白酶抑制劑，可能存在共同的葡糖苷酸化代謝途徑[12，13]。應在治療開始后6至8周監測TSH水平，以確定是否達到目標。在非艾滋病毒感染的亞臨床甲狀腺功能低下的人群，TSH水平可以在診斷后1年內約30%的人會自己恢復正常，無需治療[14]。雖然艾滋病毒感染人群的自行恢復率可能不高，但可以在無癥狀的患者中進行治療，使TSH恢復正常。目前的指南建議在TSH值＞10mU/L時使用左甲狀腺素治療對患者有益，而TSH值在4.5和10mU/L之間的患者進行治療的證據不足[20]，治療應基于治療的風險和益處（如懷孕）綜合判斷。

1.2 HIV與甲狀腺功能亢進 在美國，明顯的甲狀腺功能亢進的患病率約為0.5%[15]。Graves’是一種自身免疫應答，產生激活TSH受體的抗體，導致刺激甲狀腺產生和分泌T4和T3激素異常[16]。HIV感染患者中的Graves’被認為是HAART治療后的晚期并發癥，并且被認為是作為免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的一部分發生[17]。

對于HIV感染引起甲狀腺功能的變化機制，雖然已進行了較多的研究，但還沒有一致性結論，可能與以下因素有關：

⑴HIV感染者往往體型消瘦，在缺少營養的同時存在硒的不足，或I型5’一脫碘酶的缺失可引起甲狀腺功能障礙。硒可能是HIV感染者的一個重要的營養素，對體外HIV病毒復制有強大的抑制作用。有研究表明，細胞漿硒缺乏與HIV感染者的CD4+T細胞進行性下降具有相關關系。胞漿硒濃度是HIV感染預后的一個重要指標。而硒缺乏在人類甲狀腺素的代謝過程中起重要作用，硒可以影響脫碘酶的活性，它是甲狀腺激素的抗氧化劑和催化劑[18]。

⑵一些細胞因子可以影響甲狀腺的功能，如白介素1-β、腫瘤壞死因子--α等。體外實驗顯示：給小鼠服用白介素1-β，可使TSH分泌減少而導致甲減，對小鼠用TNF--α治療，可發現肝臟中I型5’一脫碘酶水平增高[19]。而HIV感染者血清存在白介素1-β、腫瘤壞死因子--α等的異常[20]。

(3)HIV-1基因長末端重復序列 (LTR)調控HIV-1基因的表達，與HIV病毒的復制和突變有重要的作用。許多細胞因子參與了LTR啟動子的調節，T3受體就是其中之一[21]。因此，T3通過與T3受體的相互作用可以影響HIV的復制，甲狀腺功能也會隨之受到影響[22]。

2 HIV相關機會性感染引起甲狀腺功能障礙

隨著艾滋病的進展，患者機體的免疫狀態越來越差，CD4+T細胞明顯低下，機體免疫系統不再有效地發揮作用，許多機會性感染將伴隨而來，這將非特異性的影響患者的各個器官，其中包括甲狀腺。研究表明，與甲狀腺功能障礙相關的感染包括：肺囊蟲 （Pneumocystis jiroveci）[23]，球孢子蟲（Coccidioides）[24]，肺結核和隱球菌[25]。 這些浸潤性病癥可導致單一的甲狀腺指標異常，也可伴有甲狀腺腫大、疼痛等。自從有HAART治療出現后，這些機會性感染已經相對減少。卡波西肉瘤和淋巴瘤也可以滲透甲狀腺并引起功能障礙，因此如果患者存在AIDS和腫大的甲狀腺，則有必要進行細針穿刺活檢以明確診斷并排除與HIV感染有關。另外，有研究表明，HIV感染者的甲狀腺及甲狀旁腺組織病理存在異常[26]。曾有關于患者死亡后甲狀腺的解剖報告，他們的甲狀腺平均重量低于正常，分別有細菌、真菌、病毒的感染或腫瘤性的疾病[27]。

卡氏肺囊蟲病之外，巨細胞病毒感染較為常見。在36例死于艾滋病的患者尸檢中發現，14%的甲狀腺有巨細胞病毒感染，但患者無甲狀腺功能不正常的表現，常常是“正常甲狀腺病態綜合征”。當然，HIV感染者還會受到其他病原體的機會性感染，包括結核菌、新型隱球菌、鳥分枝桿菌、煙曲霉菌和紅球菌等[28]。在HIV感染患者中，甲狀腺激素有變化，在感染病程的各個時期甲狀腺功能不盡相同，T3和T4與生存率相關，T3和T4下降是晚期HIV感染住院患者死亡的一種準確先兆[29]。

3 AIDS的HAART抗病毒治療導致的甲狀腺功能障礙

Bongiovanni等[30]指出，與那些在研究前已經進行過至少1年的HAART治療的患者相比，剛開始HAART治療的初治患者的亞臨床甲狀腺功能減退的患病率更高。Ji等[31]回顧性地分析178例HIV患者的數據，59例（33.1%）有甲狀腺功能障礙，多為甲狀腺功能減退。甲狀腺功能障礙在HAART組（39.4%）中明顯高于無HAART組（24.3%）。甲狀腺功能減退患者的CD4細胞計數明顯低于其他患者。HAART組中的FT4水平顯著低于無HAART組。甲狀腺功能障礙在HIV患者中更常見于HAART，主要表現為甲狀腺功能減退。FT3、FT4水平與HIV進展相關。這表明治療對甲狀腺功能可能是免疫或藥物相關的急性效應。但王珍燕等[8]研究表明，甲減與甲狀腺功能正常者比較，合并機會性感染比例差異無統計學意義，但作者認為可能與機會性感染的種類有關，且該研究并未對具體感染類別進一步進行分析比較。在抗病毒的藥物中，司他夫定已與亞臨床甲狀腺功能減退具相關性[32，33]。HIV感染可引起CD4+T記憶和初始細胞減少，同時可引起胸腺功能障礙[34]。HAART治療后可使CD4+細胞逐漸恢復，在治療初始階段前6個月CD4+T細胞持續的恢復，并且以CD4+T記憶細胞為主。6個月后主要是CD4+T初始細胞的增加和TH細胞因子產生的增加[35]。免疫功能重新建立后有出現免疫重建炎性綜合征可能，免疫重建炎性綜合征發生最常見的感染如皰疹感染、結核病、新型隱球菌、鳥分枝桿菌復合群或巨細胞病毒的再活化[36]，主要發生在HAART治療開始后的前3個月[37，38]。 這不同于Graves’病，通常在 HAART 開始后12-36個月才發生。與Graves’相關的自身免疫可能是在T細胞再增殖的晚期，特別是在CD4+T初始細胞中的器官特異性發生[39]。AIDS合并肺結核時需要使用利福平治療，而利福平可誘導肝微粒體酶表達而降低外周甲狀腺激素水平，但沒有明顯的甲減癥狀。因此，HIV感染者在使用利福平時可補充少量甲狀腺激素。另外，使用干擾素治療卡波西肉瘤時，可致甲狀腺自身免疫性疾病，產生甲亢、甲減或無癥狀的T4水平降低[40]。

4 結語

總之，HIV感染者的甲狀腺功能障礙率遠遠高于正常人群，但大部分都表現為亞臨床甲狀腺功能減退，往往無明顯伴隨癥狀，容易被臨床遺漏，如不加以重視容易導致疾病的進展，但其影響機制尚有待進一步研究明確。

[1]趙向府，莊曉明.甲狀腺功能減退癥的治療及進展[J].臨床藥物治療雜志，2009，7(1)：10-14.

[2]Hollowell JG，Staehling NW，Flanders WD，et al.Serum TSH，T(4)，and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994)：National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III)[J].J ClinEndocrinolMetab，2002，87(2)：489.

[3]Beltran S，Lescure F-X，Desailloud R，et al.Increased prevalence of hypothyroidism among human immunodeficiency virus-infected patients：a need for screening[J].Clin Infect Dis，2003，37(4)：579-583.

[4]Merenich J，McDermott T，Asp A，et al.Evidence of endocrine involvement early in the course of human immunodeficiency virus infection[J].J ClinEndocrinolMetab，1990，70(3)：566-571.

[5]Quirino T，Bongiovanni M，Ricci E，et al.Hypothyroidism in HIV-infected patients who have or have not received HAART[J].Clin Infect Dis，2004，38(4)：596-597.

[6]Madeddu G1，Spanu A，Chessa F.Thyroid function in human immunodeficiency virus patients treated with highly active antiretroviral therapy (HAART)：a longitudinal study[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2006，64(4)：375-383.

[7]王珍燕，沈銀忠，劉莉.236例艾滋病患者甲狀腺功能分析[J].中華傳染病雜志，2014，3（7）：431-434.

[8]Chiarelli F，Galli L，Verrotti A，et al.Thyroid function in children with perinatal human immunodeficiency virus type 1 infection[J].Thyroid，2000，10(6)：499-505.

[9]Rana S，Nunlee-Bland G，Valyasevi R，et al.Thyroid dysfunction in HIV-infected children：is L-thyroxine therapy beneficial?[J].Pediatr AIDS HIV Infect，1996，7(6)：424-428.

[10]Marino R，Hegde A，Barnes KM，et al.Catch up growth after hypothyroidism is caused by delayed growth plate senescence[J].Endocrinology，2008，149(4)：1820-1828.

[11]Touzot M，Le Beller C，Touzot F，et al.Dramatic interaction between levothyroxine and lopinavir/ritonavir in an HIV infected patient[J].AIDS，2006，20：1210-1212.

[12]Lanzafame M，Trevenzoli M，Faggian F，et al.Interaction between levothyroxine and indinavir in a patient with HIV infection[J].Infection，2002，30(1)：54-55.

[13]Hoffman CJ，Brown TT.Thyroid function abnormalities in HIV-infected patients[J].Clin Infect Dis，2007，45(6)：488-494.

[14]Bahn RS，Burch HB，Cooper DS，et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis：management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Thyroid，2011，21(6)：593-646.

[15]Pearce EN，Farwell AP，Braverman LE.Thyroiditis[J].N Engl J Med，2003，348(26)：2646-2655.

[16]Chen F，Day SL，Metcalfe RA，et al.Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus(HIV)disease[J].Medicine，2005，84(2)：98-106.

[17]Rayman MP，Rayman MP.The argument for increasing selenium intake[J].Proc Nutr Soc，2002，61(2)：203-215.

[18]Nagaya T1，Fujieda M，Otsuka G.A potential role of activated NF-kappa B in the pathogenesis of euthyroid sick syndrome[J].J Clin Invest，2000，106(3)：393-402.

[19]Heufelder AE，Hofbauer LC.Human immunodeficiency virus infection and the thyroid gland[J].Eur J Endocrinol，1996，134(6)：669-674.

[20]Hsia SC，Shi YB.Chromatin disruption and histone acetylation in regulation of the human immunodeficiency virus type 1 long terminal repeat by thyroid hormone receptor[J].Mol Cell Biol，2002，22(12)：4043-4052.

[21]HsiaSC，Wang H，Shi YB.Involvement of chromatin and histone acetylation in the regulation of HIV-LTR by thyroid hormone receptor[J].Cell Res，2001，11(1)：8-16.

[22]Zavaschi AP，Maia AL，Goldani LA.Pneumocystis jiroveci thyroiditis：report of 15 cases in the literature[J].Mycoses，2007，50(6)：443-446.

[23]Jinno S，Chang S，Jocobs MR.Coccidioides thyroiditis in an HIV-infected patient[J].J ClinMicrobiol，2012，50(7)：2535-2537.

[24]Kiertiburanakul S，Sungkanuparph S，MalathumK，et al.Concomitant tuberculous and cryptococcal thyroid abscess in a human immunodeficiency virus infected patient[J].Scand J Infect Dis，2003，35(1)：68-70.

[25]CherqaouiR，Shakir KM，ShokraniB，etal.Histopathological Changes of the Thyroid and Parathyroid Glands in HIV-Infected Patients[J].J Thyroid Res，2014：364146.

[26]Basílio DeOliveira.CInfectious and neoplastic disorders of the thyroid in AIDS patients：an autopsy study[J].Braz J Infect Dis，2000，4(2)：67-75.

[27]Hofbauer LC，Heufelder AE.Endocrine implications of human immunodeficiency virus infection.Medicine?(Baltimore).1996；75(5)：262-278.

[28]周洪，愛平，潘毅，等.艾滋病病毒感染與甲狀腺功能的臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2015，25(4)：83-86.

[29]Bongiovanni M，Adorni F，Casana M，et al.Subclinical hypothyroidism in HIV-infected patients[J].J AntimicrobChemother，2006，58(5)：1086-1089.

[30]Ji，S，Jin，C，Hoxtermann，et al.Prevalence and Influencing Factors of Thyroid Dysfunction in HIV-Infected Patients[J].Biomed Research International，2016，Article No.：3874257.

[31]Beltran S，Lescure F-X，Esper IE，et al.Subclinical hypothyroidism in HIV infected patients is not an autoimmune disease[J].Horm Res，2006，66（1）：21-26.

[32]Grappin M，Piroth L，Verges B，et al.Increased prevalence of subclinical hypothyroidism in HIV patients treated with highly active antiretroviral therapy[J].AIDS，2000，14（8）：1070-1072.

[33]Douek DC，McFarland RD，Keiser PH，et al.Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection[J].Nature，1998，396（6712）：690-695.

[34]Imami N，Antonopoulos C，Hardy GA，et al.Assessment of type 1 and type 2 cytokines in HIC type 1 infected individuals：impact of highly active antiretroviral therapy[J].AIDS Res Hum Retrovir，1999，15（17）：1499-1508.

[35]Mullur M，Wandel S，Colebunders R，et al.Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2010，10(4)：251-261.

[36]Grant PM，Komarow L，Andersen J，et al.Risk factor analyses for immune reconstitution inflammatory syndrome in a randomized study of early vs.deferred ART during an opportunistic infection[J].PLoS One，2010，5(7)：e11416.

[37]Jubault V，Penfornis A，Schillo F，et al.Sequential occurance of thyroid autoantibodies and Graves disease after immune restoration in severely immunocompromised human immunodeficiency virus-1 infected patients[J].J ClinEndocrinolMetab，2000，85（11）：4254-4257.

[38]Vos F，Pieters G，KeuterM，et al.Graves’ disease during immune reconstitution in HIV infected patients treated with HAART[J].Scand J Infect Dis，2006，38(2)：124-126.

[39]1 Etzel JV1，Brocavich JM，Torre M.Endocrine complications associated with human immunodeficiency virus infection[J].Clin Pharm，1992，11(8)：705-713.