長期低劑量大環內酯類藥物在支氣管擴張癥中的應用及安全性

張 怡，范莉超，徐金富

0 引言

支氣管擴張癥(Bronchiectasis，簡稱支擴)是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導致反復發生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現為持續或反復性咳嗽、咳痰，有時伴有咯血，可導致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病[1]。在發達國家，支氣管擴張癥一度被稱為“孤兒病”[2]，但在亞種人群中屬于常見病，在我國尚缺乏確切的支氣管擴張癥流行病學資料，同時其遠不及慢性阻塞性肺病及哮喘那樣受到重視，國內針對支氣管擴張癥治療的探索也較少[2-4]。我國一項7省市城區40歲及以上居民支氣管擴張癥患病情況的調查顯示，1.2%居民報告曾被診斷為患有支氣管擴張癥，發病率性別差異不顯著，隨年齡的增長而增長[4]。由于患者認識不足，癥狀常見缺乏特異性，缺乏簡單準確的普查手段等原因，可以預見支擴患病率被遠遠低估。

1 大環內酯類藥物在支擴患者中的作用

目前研究認為，大環內酯類藥物在支氣管擴張癥中主要通過以下幾個作用機制起效[5]：①抗菌作用：對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，對非典型病原體也有較強的作用。②對細菌生物膜的作用：銅綠假單胞菌通過產生生物被膜從而逃避巨噬細胞的吞噬和抗菌藥物的作用，而大環內酯類藥物可以干擾生物被膜的形成[6]。③對呼吸道黏液的作用：研究表明，其能通過調節基因表達，在黏膜纖毛的清除和黏液粘度上產生作用。④抗炎及免疫調節作用：能減少分子黏附、整合素、炎癥趨化細胞因子和TNFα產生，從而減少中性粒細胞的數量，減輕組織損傷。

張蕾等[7]的薈萃分析發現，大環內酯類藥物可有效減少非囊性纖維化支氣管擴張癥患者疾病急性加重，服用大環內酯類藥物的支氣管擴張癥患者發生不良反應的頻率與對照組差異無統計學意義。其中阿奇霉素可以有效減少急性加重，且發生不良反應的頻率低于對照組患者。Fan等[8]研究顯示,阿奇霉素治療對銅綠假單胞菌長期感染小鼠的細菌清除和肺損傷有明顯的抑制作用。在體外，阿奇霉素和紅霉素抑制NLRC4和NLRP3炎性體激活。阿奇霉素可明顯降低支氣管擴張患者IL-18的分泌。提示阿奇霉素和紅霉素通過抑制炎性體激活而發揮新的抗炎作用。我們前期薈萃分析發現，對于支氣管擴張癥患者,大環內酯類維持治療能有效減少急性發作次數，緩解肺功能的惡化，降低痰量，提高患者的生活質量，但也伴隨著不良反應和耐藥性的增加[9]。

2 大環內酯類藥物在支氣管擴張癥中的應用越來越廣泛

基于大量的循證醫學證據，英國胸科協會建議每年急性加重超過3次的患者需考慮長期大環內酯類抗生素口服維持治療或吸入抗生素治療[2]。一項包含12項臨床試驗的薈萃分析結果表明，穩定期成人支擴癥患者和慢性支氣管感染患者應用吸入性抗生素能得到有效且安全的抑菌效果[10]。

根據2017歐洲呼吸學會成人支氣管擴張管理指南[11]，建議對吸入抗生素藥物禁忌、不耐受或不易取得的成人支氣管擴張患者及慢性銅綠假單胞菌感染患者使用大環內酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)；建議大環內酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)聯合或替代吸入抗生素藥物治療雖吸入抗生素藥物但仍頻發惡化的成人支氣管擴張患者及慢性銅綠假單胞菌感染患者；建議長程使用大環內酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)治療不伴銅綠假單胞菌感染的成人支氣管擴張患者。在長程使用大環內酯類藥物之前，因單藥使用大環內酯類可增加NTM大環內酯類耐藥風險，推薦先排除活動性NTM感染。在長期抗生素治療時權衡利(減少惡化次數)、弊(尤其胃腸不良反應及抗生素耐藥)并考慮到患者經濟情況。由于潛在不良反應，建議長期抗生素治療的閾值為每年惡化3次或以上。但是，對以下特殊患者可放寬標準:重度惡化病史、如原發或繼發免疫缺陷等合并癥以及惡化后生活質量嚴重下降或有嚴重支氣管擴張的患者。

3 大環內酯類藥物在支氣管擴張癥應用中的安全性問題

3.1 耐藥 大環內酯類藥物長期使用會帶來細菌耐藥和菌群失調等風險。Hyde等[12]對大環內酯類藥物導致肺炎雙球菌耐藥的流行病學調查顯示，大環內酯類耐藥從1995年的10.6%上升到1999年的20.4%。Serisier等[13]的研究結果顯示，試驗組出現口咽部鏈球菌耐藥的比例是27.7%，顯著高于對照組的0.04%(P<0.001)。Serisier等[14]和 Southern等[15]進行了大環內酯類藥物的耐藥試驗，與安慰劑組相比，阿奇霉素組對大環內酯類抗菌藥物耐藥的呼吸道病原體比例顯著上升，紅霉素組共生口咽鏈球菌的大環內酯類耐藥率顯著增加。最常見的痰培養病原體是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。藥敏試驗表明，阿奇霉素治療12個月后，大環內酯類抗菌藥物耐藥率達88%。Wong等[16]發現，大環內酯類藥物的耐藥性檢測雖不常進行，但阿奇霉素組有2例患者出現了大環內酯類耐藥肺炎鏈球菌。Altenburg等[17]的研究結果顯示，阿奇霉素組有88%的敏感型病原體在治療后出現耐藥，而安慰劑組的比例是26%(P<0.001)。Malhotra-Kumar等[18]進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，對健康志愿者給予阿奇霉素、克拉霉素等治療，結果顯示，兩種大環內酯類抗生素顯著增加了口咽部鏈球菌耐藥的比例，且其效應長達180 d，提示臨床上長期應用大環內酯類藥物引起的耐藥性問題不容忽視。

3.2 消化系統不良反應 大環內酯類藥物較為常見的不良反應器官為消化系統，為了使大環內酯類藥物更加有效與安全地發揮其臨床作用，用藥期間醫生應密切觀察患者的臨床表現，確保用藥安全。有報道，消化系統不良反應是長期抗生素治療的重要不良反應，盡管因不良反應中途停藥少見，但在大環內酯類藥物研究中，腹瀉在口服抗生素中較安慰劑組更常見[19-23]。Serisier等[13]的研究結果顯示，紅霉素治療組有28.8%的患者出現了惡心、急性鼻竇炎等不良反應，而安慰劑組為25.9%。Wong等[16]發現，阿奇霉素組出現胃腸道癥狀的患者顯著多于安慰劑組(27% vs.13%，P=0.005)。Altenburg等[17]的研究結果顯示，在治療期間出現的不良反應中，只有腹瀉危險系數升高，阿奇霉素組和安慰劑組的風險比是8.36。

3.3 皮膚不良反應 Altenburg等[17]的研究結果顯示，皮疹大多出現在治療的第1周，癥狀均較輕微。姚杰等[24]的研究結果顯示，在463例接受大環內酯類藥物治療且有不良反應報道的病例中，38.23%的病例報道涉及皮膚及其附件的不良反應，臨床表現包括瘙癢、皮疹、靜脈炎、脈管炎、大皰性表皮松解、注射部位皮疹、蕁麻疹等。高影等[25]報道，在72例發生大環內酯類藥物不良反應的病例中，50%的病例發生了皮膚性過敏反應。

3.4 循環系統不良反應 姚杰等[24]的研究結果顯示，在接受大環內酯類藥物治療且有不良反應報道的病例中，6.91%的病例出現了循環系統的不良反應，包括潮紅、蒼白、心動過速、心悸、血壓升高、心律失常、乏力、抽搐、多汗、發熱、寒戰、局部麻木等表現。

3.5 其他不良反應 姚杰等[24]報道，在463例有大環內酯類藥物不良反應的病例中，4.97%的病例出現了頭暈頭痛、耳鳴、聽力下降、嗜睡、昏厥等神經系統癥狀。任京華等[26]報道了阿奇霉素致雙側耳鳴的現象，但Etminan等[27]研究發現，大環內酯類抗生素治療的患者聽力損失的風險并未增加。

4 總結

綜上所述，支氣管擴張癥是威脅國人健康的一大常見病，在國內卻遠未受到相應的重視。大環內酯類藥物不僅有較好的抗菌作用，還顯現出免疫調節、抗炎、改善肺功能等非抗菌作用，為支氣管擴張癥的臨床治療拓展了嶄新思路。其長期使用會帶來細菌耐藥和菌群失調等風險,較為常見的不良反應為消化系統，其次為皮膚、循環系統，用藥期間醫生應密切觀察患者的臨床表現，確保用藥安全。目前國內尚缺乏設計良好的研究，未來研究重點將包括確定大環內酯類藥物治療的最佳方案和持續時間，以最大限度地提高臨床療效，盡量減少耐藥性和不良反應的出現；直接比較不同大環內酯類藥物在非囊性纖維化支氣管擴張癥中的作用，及其用法、用量及療程等。