視神經脊髓炎譜系疾病伴間質性肺疾病1例

谷明明

［作者單位］250031山東濟南，解放軍第九六○醫院神經內科（谷明明）

視神經脊髓炎譜系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一類免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。NMOSD可以合并多種結締組織病 （connective tissue disease，CTD），如系統性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythe-matosus，SLE）、干燥綜合征、皮肌炎等［1-4］。

間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以彌漫性肺實質、肺泡炎和間質纖維化為基本病理改變，以活動性呼吸困難、影像學顯示雙肺網狀、結節狀或磨玻璃狀陰影、限制性通氣障礙和低氧血癥為臨床特點的不同類疾病群構成的臨床病理實體的總稱。ILD可以在多種系統性自身免疫性疾病中出現，但NMOSD合并ILD的病例目前報道較少。現報道1例合并ILD的NMOSD。

1 臨床資料

患者，女，50歲，因“發熱、咳嗽3 W，四肢麻木、無力2 W”于2016年4月1日入院。患者于3 W前無明顯誘因出現咳嗽、胸悶，咳嗽日間重，干咳為主，偶有少量咯痰，活動后胸悶加重，休息可緩解。伴發熱，體溫最高38.5℃，多為午后及夜間發熱，無畏寒、寒戰，無胸痛、咯血、心悸。在當地醫院按“感冒”治療，效果不佳。之后給予頭孢類抗生素及左氧氟沙星治療，無明顯效果，曾臨時應用激素治療，具體劑量不詳，體溫能夠降至正常，咳嗽、胸悶有所好轉，停用激素后癥狀再次出現。2 W前出現左下肢麻木、無力，次日出現右下肢麻木、無力，逐漸出現雙上肢麻木、無力及頸部瘙癢，伴小便費力和便秘。無頭暈，無視物成雙、視力下降，無飲水嗆咳或吞咽困難。患者當地醫院行頭顱MRI+胸椎MRI，提示：腦內多發缺血灶；T5～6椎體節段脊髓內異常信號。為進一步明確診斷于2016-04-01以“四肢無力待查；肺炎”收入筆者所在科。2013年2月患者曾因吞咽困難伴頭暈、雙下肢無力在當地醫院住院治療。當時頭顱MRI提示：右側丘腦及橋腦左側長T1長T2異常信號，腦內多發缺血灶。按“腦梗死”治療1個月左右癥狀逐漸較前好轉，雙下肢無力在2個月左右基本恢復正常，未復查頭顱MRI。入院體檢：體溫37.8℃，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。神志清，言語清晰，顱神經未查見異常，四肢肌力Ⅳ-級，肌張力正常，四肢腱反射（+++），頸部以下針刺感及深感覺減退，雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準，腹壁反射未引出，雙側Chaddock’s征陽性，頸軟，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：WBC 9.52×109/L，中性粒細胞百分比30.5%，淋巴細胞百分比58.2%；FT4 16.16 pmol/L（7.86～14.4 pmol/L）；血抗 AQP4 抗體陽性（滴度1∶10，間接免疫熒光法）；抗核抗體陽性（滴度 1∶320，間接免疫熒光法），RO-52 強陽性（免疫印跡法）；血沉 30 mm/h（0～20 mm/h）；抗 O、類風濕因子正常、C 反應蛋白 8.6 mg/L（0～8 mg/L）；血清同型半胱氨酸、維生素B12正常；腦脊液壓力正常；腦脊液白細胞 15×106/L （0～10×106/L）、 蛋白 0.49 g/L（0.15～0.45 g/L）、IgG 36.5 mg/L（0～34 mg/L）；腦脊液抗AQP4抗體陽性（滴度1∶10，間接免疫熒光法）、寡克隆電泳區帶陰性；結核菌感染T細胞檢測陰性；巨細胞病毒 （IgM）、Ⅰ～Ⅱ型單純皰疹病毒（IgM）、流感病毒 A（IgM）、流感病毒 B（IgM）、副流感病毒 （IgM）、腺病毒 （IgM）、呼吸道合胞病毒（IgM）、肺炎衣原體（IgM）、肺炎支原體（IgM）、嗜肺軍團菌（IgM）均陰性；乙肝五項、丙肝、梅毒、HIV抗體均陰性。肺功能檢查結果：輕度限制型通氣功能障礙、殘氣容積增加、彌散功能降低。胸部CT（320排）顯示：雙肺彌漫分布網格狀、索條狀、磨玻璃狀密度增高影，并可見多發囊狀無肺紋理透光區，縱膈內未見明顯腫大淋巴結，考慮為雙肺間質性肺炎。頸椎MRI顯示：C2～5椎體節段脊髓內異常信號，T1WI呈等信號，T2WI及T2Flair呈高信號。胸椎MRI顯示：T5、6椎體節段脊髓內條狀異常信號，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，考慮為軟化灶。頭顱MRI顯示：雙側基底節區、放射冠區、半卵圓中心多發點狀、斑片狀異常信號，T1WI呈等信號或低信號，T2WI及T2Flair呈高信號，提示腦內多發腔隙性梗死、缺血灶。視覺誘發電位P100潛伏期及波幅均正常。入院診斷：視神經脊髓炎譜系疾病；肺間質病變。治療方案：給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g，靜脈滴注1 次/d×3 d，500 mg靜脈滴注 1 次/d×3 d，240 mg靜脈滴注 1 次/d×3 d，120 mg靜脈滴注 1 次/d×3 d，12 d后改為醋酸潑尼松片60 mg口服1次/d，并給予嗎替麥考酚酯膠囊1 g/d口服。轉歸：住院后3 W患者病情逐漸好轉，四肢肌力恢復至Ⅴ-級，感覺平面下降至T4節段，大小便功能基本恢復。體溫逐漸恢復正常，胸悶、咳嗽好轉。復查血常規中性粒細胞百分比、血沉、CRP恢復正常。復查頸椎MRI原有病灶較之前明顯縮小，胸椎MRI較之前無明顯變化。

2 討論

該患者起病急，首先表現為發熱、咳嗽，抗生素治療無效，肺部CT顯示肺間質病變。隨后患者出現急性脊髓炎的表現，血及腦脊液抗AQP4抗體陽性，同時排除了感染性疾病、副腫瘤綜合征、系統性自身免疫病神經系統損害等需要與NMOSD相鑒別的疾病，符合2015年國際NMO診斷小組制定的NMOSD診斷標準中AQP4抗體陽性的NMOSD（至少出現一項核心臨床癥狀；可靠的方法檢測AQP4IgG 陽性；排除其他診斷）［5］。

NMOSD作為中樞神經系統的自身免疫病可以與多種CTD合并存在［1-4］。IDL是CTD的常見系統性表現之一。NMOSD合并CTD時可以出現IDL的表現。David Delman等［3］曾報道過1例合并DM的NMOSD患者，同時出現IDL。該患者雖然抗核抗體陽性，但無多器官系統受累的表現，不能診斷為任何一種CTD。不合并CTD但出現ILD的NMOSD目前鮮見報道。

AQP4抗體作為NMOSD的特異性抗體，在NMOSD的發病機制中發揮著重要的作用［6-8］。目前研究發現，APQ4除在中樞神經系統表達以外，在肺、心臟、脾臟、肝臟中也有表達，其中中樞神經系統和肺組織中AQP4 mRNA的表達最高。AQP4有M1和M23兩種亞型，其中神經系統以表達AQP4 M1亞型mRNA為主，神經系統以外的組織器官以表達AQP4 M23亞型mRNA為主，但肺組織中除M23亞型mRNA的表達外同時也有M1亞型mRNA的較高表達。目前的研究推測，NMOSD之所以很少累及神經系統以外的組織器官是由于AQP4 M1 mRNA與AQP4 M23 mRNA之比在兩者之間存在差異有關［9］。但AQP4抗體是否在少數患者中與肺組織AQP4蛋白結合后影響AQP4蛋白功能活性，從而導致ILD，目前尚缺乏相關的報道和研究。

ILD是多種CTD的系統性表現之一，如果NMOSD合并CTD，可以與ILD合并存在。該患者目前雖然不符合CTD的診斷標準，但抗核抗體陽性，其中RO-52強陽性，是否最終有可能向SLE或其他CTD發展，而ILD可能僅是其系統性表現的首發癥狀，之后是否會相繼出現CTD的其他系統性癥狀，還需要進一步隨訪證實。