血栓彈力圖在冠心病抗血小板治療監(jiān)測中的應用及研究進展

徐維維，張 戟，滕宏飛

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）已經(jīng)成為我國人群的主要死亡原因之一［1］，其中急性冠脈綜合征（ACS）住院患者近些年數(shù)量激增。ACS是一組由冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂致血栓形成、血管梗死、引起急性心肌缺血損傷甚至壞死的臨床綜合征［2］，包括急性心肌梗死及不穩(wěn)定性心絞痛，兩者均能增加患者死亡風險。高危患者通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）進行血運重建的侵入性治療，可恢復心肌的血流供應，減少心肌損傷。低危患者可考慮非侵入性治療（如口服藥物治療）。對ACS患者來說，長期口服抗血小板藥物是其治療的基礎，選擇性抗血小板藥物治療以降低血小板反應性是預防PCI后血栓事件的重要策略之一。血栓彈力圖（TEG）是較為有效的血小板功能檢測方法之一，用于判斷與冠心病PCI術后血栓性事件相關的治療中血小板腺苷二磷酸反應性高的臨界值。該文通過對血栓彈力圖在冠心病抗血小板治療效果中的應用研究進行文獻綜述，總結血栓彈力圖的臨床應用，為評估血栓彈力圖檢測區(qū)別患者反應性而進行個體化抗血小板治療的經(jīng)濟效益影響提供參考。

1 血栓彈力圖概述

1.1 血栓彈力圖發(fā)展 TEG是一項已有70年發(fā)展歷史的評估凝血系統(tǒng)全貌 ［凝血和纖維蛋白溶解（簡：纖溶）過程］的臨床檢測。TEG在發(fā)明之初僅用于實驗研究［3］，而后歷經(jīng)40余年首次由Kang將其引入到臨床治療中［4］。目前，TEG已被廣泛地用于術前術后凝血功能檢測與評估、抗栓治療的療效判斷、各種促凝或抗纖或抗凝等藥物的療效監(jiān)測，以及各類手術（PCI、CABG、介入及骨科、婦科、血管外科等）的術后血栓發(fā)生評估等。TEG在臨床藥物效果監(jiān)測、凝血狀況評估等方面發(fā)揮著重要作用，同時也為血栓預防和血栓分層等方面提供了有效的檢測方法［5］。血栓彈力圖被引入中國已經(jīng)有10多年了，TEG試驗已列入《醫(yī)療機構臨床檢驗項目目錄》和《全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范（2012年版）》等規(guī)范中，它是目前被廣泛用來評估抗血小板治療效果的檢測方法之一。

1.2 血栓彈力圖原理及方法 TEG是血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，是反映血液凝固動態(tài)變化（包括纖維蛋白的形成速度、溶解狀態(tài)和凝狀的堅固性和彈力度）的指標，采用全血標本來觀察血小板與血塊纖維蛋白網(wǎng)狀結構在血塊形成和溶解過程中的動力學變化。心血管醫(yī)師普遍認為，血小板功能檢測方法 （PFTs）是進行精準抗血小板個體化治療的基礎，用于判斷與PCI術后血栓性事件相關的治療中血小板腺苷二磷酸反應性高的臨界值，其中包括血栓彈力圖的血小板圖檢測。TEG從凝血到血小板聚集及纖維蛋白溶解等監(jiān)測凝血全過程，進行完整、動態(tài)、連續(xù)、仿真的凝血監(jiān)測［6］；它是通過對凝血過程進行監(jiān)控、測度、分析，評估或預測凝血情況，其原理如下：體外模擬緩慢靜脈血流，用感受器測定血栓形成的時間和數(shù)量，并由計算機繪制血凝速度和強度曲線［7］。

血栓彈力圖的主要參數(shù)包括：（1）R時間：反映參加凝血啟動過程的凝血因子綜合作用；（2）K時間：反映血凝塊形成的速率；（3）α角：反映纖維蛋白和血小板在血凝塊開始形成時的共同作用的結果，在極度低凝時比K參數(shù)更直觀；（4）最大振幅（MA）：反映血凝塊的最大強幅，主要受血小板和纖維蛋白原兩個因素的影響，其中血小板的作用約占80%；（5）LY30：MA 值確定后 30 min時血凝塊溶解的百分比；（6）EPL：預測在MA值確定后血凝塊將要溶解的百分比；（7）凝血綜合指數(shù)（CI）：反映樣本在各種條件下的凝血綜合狀態(tài)。R參數(shù)可檢測凝血因子，K參數(shù)和α角可檢測纖維蛋白原功能，MA值可評估因血小板功能異常造成的血栓或出血的風險，LY30和EPL都可檢測纖溶，CI參數(shù)對于血栓和出血的發(fā)生具有預測意義。

1.3 血栓彈力圖臨床價值 隨著對血小板監(jiān)測精確度的要求越來越高，臨床上用PT、PLT等進行凝血功能常規(guī)檢查只能局限于探查凝血因子水平、血小板數(shù)量等某一方面，無法全面表達整個凝血過程，因此TEG、血管擴張刺激磷酸蛋白（VASP）檢測、血小板功能分析儀（PFA-100）等諸多新型血小板檢測方法得以問世。由于TEG綜合考量內源性、外源性凝血通路和纖溶系統(tǒng)等因素，全程動態(tài)監(jiān)測血凝及纖溶過程，能系統(tǒng)分析凝血過程中各部分之間的相互作用與聯(lián)系，可以做出個體化的凝血分析、評估與預測，能更好地滿足診療需求，被認為是一種功能良好的凝血監(jiān)測工具，現(xiàn)已被廣泛應用與研究。

TEG是一種新型的適用于床旁檢測的血液黏彈性檢測系統(tǒng)，與傳統(tǒng)凝血功能檢測（CCT）相比，具有以下優(yōu)勢：（1）輔助進行圍術期凝血功能分析與管理。CCT在預測圍術期凝血功能紊亂以及治療效果方面的價值非常有限，因未考慮到血小板在凝血過程中的貢獻，故不能反映纖溶系統(tǒng)的功能信息。已有文獻研究結果表明，應用TEG可以全面準確地評估圍術期凝血功能的變化，對圍術期的抗凝治療和管理有諸多益處［8，9］。 （2）檢測指標可以反映凝血因子與血小板之間的相互作用，比CCT更能全面地表現(xiàn)整體凝血狀況；（3）指導個性化輸血。與CCT相比，TEG用于圍術期凝血管理能較早發(fā)現(xiàn)凝血異常，有效預測術中失血量，用于指導輸血可在一定程度上節(jié)約血液制品，在大出血時，甚至能降低死亡率。相關研究證實，TEG指導下心臟手術患者圍術期的輸血用量少于常規(guī)凝血試驗指導用血量，并能減少手術并發(fā)癥及出血量，并可用于指導臨床成分輸血［10］。 （4）試驗結果產生速度顯著快于 CCT，能夠即時反映凝血功能，可以更好地指導臨床醫(yī)師及早制定治療方案。TEG的優(yōu)勢還體現(xiàn)在：采用全血直接檢測，操作較為簡單；重復性好，結果具有可比性；檢測更為快速等［11］。

2 血栓彈力圖在冠心病的應用

2.1 在ACS抗血小板治療監(jiān)測中的應用 目前，ACS已成為人群高發(fā)疾病，是一類較為嚴重的冠心病，如及時采取恰當?shù)闹委煼绞剑瑒t可大大降低其病死率，減少并發(fā)癥，改善預后。TEG可提供高凝狀態(tài)診斷，評估血栓發(fā)生概率，隨著抗凝、抗纖、PCI等治療方法的廣泛應用，通過檢測血小板功能及監(jiān)測各種抗凝、抗纖等藥物的療效，可預測與評估冠心病高凝狀態(tài)和指導抗凝等治療［12］。血小板激活和凝血酶活化在ACS的發(fā)病中起著重要作用，通過定期監(jiān)測凝血因子以指導抗血小板治療和抗凝血酶治療，可預防急性冠脈事件發(fā)生，減緩或中斷疾病惡性進展，改善ACS的預后。尹巧香等通過TEG檢測老年ACS患者血小板抑制率，認為TEG能評估老年患者抗血小板治療的有效性和安全性，可實現(xiàn)個體化的血小板治療，為預防血栓和血栓分層提供快速有效的檢測［13］。倪通天等認為TEG能客觀反映ACS患者藥物治療后血小板聚集抑制率的變化，對抗血小板藥物治療有一定的指導意義［14］。王媛媛等通過對328例ACS患者進行TEG出凝血功能檢測，發(fā)現(xiàn)TEG檢測中的MA值能有效預測ACS患者血栓發(fā)生風險，對明確診斷的冠心病患者應用TEG進行個體化的抗栓及抗凝治療，可以降低血栓及再發(fā)缺血事件的風險，也可對臨床上抗血小板治療效果進行初步評估［15］。

2.2 在評估各種治療冠心病抗血小板藥物反應性的應用 陳逸倫采用TEG來測定CHD患者和CHD合并慢性腎病患者（CKD）中花生四烯酸途徑抑制率（AA%）與腺苷二磷酸受體抑制率（ADP%），研究發(fā)現(xiàn) CHD患者使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療敏感性無差異，但是在CHD伴有CKD患者中氯吡格雷不敏感比例要多于阿司匹林［16］。魏洪杰應用TEG評估ACS患者替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板療效及不良事件發(fā)生情況，TEG監(jiān)測結果顯示，替格瑞洛的抗血小板作用顯著好于氯吡格雷，抗血栓作用和預后均顯著好于氯吡格雷，但患者在治療中卻出現(xiàn)了呼吸困難［17］。通過采用TEG測定血小板抑制率，孟薇發(fā)現(xiàn)高齡患者組ADP抑制率低于低齡組，AA抑制率無顯著差異；高齡患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率偏高，系其血糖控制不佳有關，增大了心血管事件發(fā)生風險［18］。為了改善抗血小板治療藥物抵抗，有學者對不同抗血小板藥物的血小板抑制率進行對比，評估藥物療效并尋找對策：孫阿林等人用TEG檢測老年急性冠脈綜合征患者分別服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+替格瑞洛后對其血小板抑制情況，TEG檢測結果表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛組的抗血小板有效率明顯優(yōu)于其他組，并可減少心血管事件的發(fā)生，筆者建議更換或加量抗血小板藥物是改善抗血小板藥物抵抗的良策，且不增加患者出血風險［19］；夏常泉等研究發(fā)現(xiàn)，高齡冠心病氯吡格雷抵抗患者換替格瑞洛治療后，ADP誘導的血小板抑制率明顯升高，心肌梗死、心絞痛等不良心血管事件發(fā)生率降低，治療結果安全有效［20］。

2.3 在冠狀動脈介入治療中的應用 李偉等由血栓彈力圖測定腺苷二磷酸激活血小板形成的最大血塊強度（MA-ADP），TEG測定的結果可預測ACS患者PCI術后再發(fā)缺血時間［21］。同樣，顧梅秀的研究結果也表明MA-ADP可預測PCI術后患者的預后，并提出MA-ADP=50 mm可作為PCI術后患者心血管不良事件復發(fā)風險的判斷切點［22］。武文學認為TEG可作為冠心病指導抗凝治療的指標和病情發(fā)展的監(jiān)測指標，根據(jù)TEG檢測PCI患者術后血小板聚集抑制率可以有效地指導臨床的降纖治療，減少近期缺血事件的發(fā)生［23］。邰祺雯發(fā)現(xiàn)使用血栓彈力圖在冠狀動脈介入抗血小板治療中能夠有效降低心血管不良缺血事件與出血事件的發(fā)生頻率，提高對血小板的抑制效率，TEG在臨床醫(yī)療中具有較高的應用價值［24］。此外，楊曉紅采用病例對照研究，以PCI術后1年內支架內再狹窄的患者作為病例組和以PCI術后1年未發(fā)生支架內再狹窄的患者作為對照組，TEG測得病例組ADP抑制率顯著低于對照組，血小板抑制率與PCI術后再狹窄發(fā)生獨立相關，應用TEG檢測血小板抑制率可以較好地評定治療效果，改善患者預后［25］。

綜上所述，近年來，冠心病患病率快速增長，同時PCI、CABG等治療技術迅速發(fā)展，但藥物治療始終都是所有治療的基礎，即使介入和外科手術治療后，患者也需要堅持長期的藥物治療，監(jiān)測抗栓治療指標，關注抗栓治療的有效性十分重要。因此，亟須有更好地滿足臨床需求、更全面地檢測的方法以指導臨床藥物的正確使用。與只能局限于探查凝血系統(tǒng)某一方面的傳統(tǒng)凝血功能常規(guī)檢查不同，TEG全程動態(tài)監(jiān)測血凝及纖溶過程，能系統(tǒng)分析凝血過程中各部分之間的相互作用與聯(lián)系，可評估凝血全貌，做出鑒別診斷，并為抗凝、抗血小板治療等的療效做出判斷。TEG的優(yōu)點在于使用全血評估凝血全貌、纖溶亢進、重組促凝血酶原激酶原（Ⅶ因子）的治療和探測血纖維穩(wěn)定因子（XⅢ因子）水平等［26］，當然，TEG也有不足之處，如體外檢測指標結果與患者真實情況有差距，TEG無法鑒別凝血過程異常的原因，因缺乏標準化操作指南TEG質控尚不理想［27］。筆者認為隨著技術的不斷改進與完善可以讓TEG能更好地滿足臨床診療的需求。