右美托咪定對膿毒癥機械通氣患者炎癥的影響

丁成志，邵 強，趙 寧，江 榕，劉 芬，錢克儉，詹以安

(南昌大學第一附屬醫院重癥醫學科，南昌 330006)

機體嚴重感染后的炎癥反應失控可導致膿毒癥，肺是膿毒癥最易受累的器官，表現為急性呼吸窘迫綜合征，臨床治療以機械通氣為主。鎮靜鎮痛是治療膿毒癥機械通氣患者的基本措施。右美托咪定是一種新型鎮靜鎮痛藥，能通過抑制炎癥因子釋放改善危重患者預后[1-4]，但具體機制不詳。據報道[5-6]右美托咪定能誘導乙酰膽堿的釋放，推則右美托咪定可能通過膽堿能抗炎通路影響炎癥因子釋放。本研究為前瞻性隨機對照雙盲試驗，以膿毒癥機械通氣患者為研究對象，分別采用右美托咪定和咪達唑侖鎮靜治療，檢測其對炎癥的影響，并觀察其對呼吸機使用時間及患者預后的影響。旨在為膿毒癥機械通氣患者鎮靜藥物的臨床選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年1—12月南昌大學第一附屬醫院重癥醫學科收治的膿毒癥患者44例，年齡18～70歲，男27例，女17例；均符合文獻[7]膿毒癥診斷標準且預期接受有創機械通氣>48 h。排除嚴重中樞神經系統疾病(急性腦卒中、未控制的癲癇、嚴重癡呆)，肝臟疾病( Child-Pugh B、C級 )，急性心肌梗死，Ⅱ/Ⅲ度房室傳導阻滯，心率低于50次·min-1，血流動力學不穩定，臨床需要深度鎮靜，重度ARDS，免疫抑制，苯二氮卓類或者阿片類藥物依賴患者及吸毒、嗜酒、懷孕、哺乳、嚴重聽力障礙患者。

將44例患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組22例，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2 研究方法

2組均常規給予舒芬太尼持續泵入鎮痛治療，維持CPOT<3分。觀察組給予鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：200 μg：2 mL)0.15 μg·kg-1·mL-1鎮靜；對照組給予咪達唑侖注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，規格：10 mg：2 mL)0.02 mg·kg-1·mL-1鎮靜。2組均采用微量泵靜脈給藥，起始速度均自1 mL·h-1開始，將RASS評分滴定至-2～0分，最大給藥速度不超過5 mL·h-1。當鎮靜藥物已達到給藥上限(5 mL·h-1)，且已充分鎮痛的情況下，受試者仍有狂躁等表現時，可給予異丙酚25～50 mg靜脈推注進行鎮靜補救治療。

鎮靜藥物濃度由臨床藥師根據患者體質量配制；臨床醫師負責患者綜合治療。觀察者不清楚具體的鎮靜藥物的種類，僅負責調節鎮靜藥物的給藥速度、追加鎮痛藥物劑量、補救鎮靜藥物的劑量、實施鎮靜評分、記錄觀察指標、采集血樣標本。

1.3 觀察指標

觀察終點為使用鎮靜藥物后28 d或者患者死亡。比較2組鎮靜藥物使用前及使用后48 h血清TNF-α和IL-6水平，觀察2組鎮靜藥物使用后28 d內患者呼吸機使用情況與死亡情況。血清TNF-α和IL-6水平檢測：抽取靜脈血5 mL，按照ELISA試劑盒使用說明書進行檢測；TNF-α和IL-6定量酶聯檢測試劑盒購于上海明睿生物。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 呼吸機使用情況與病死率比較

觀察組呼吸機使用率較對照組顯著減少(P<0.05)，見圖1。2組觀察期內均死亡2例，2組病死率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

t/d圖1 2組呼吸機使用情況比較

2.2 鎮靜藥物使用前后血清TNF-α和IL-6水平比較

2組鎮靜藥物使用前血清TNF-α和IL-6水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組鎮靜藥物使用后48 h血清TNF-α和IL-6水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見圖2—3。

*P<0.05與對照組比較。圖2 2組血清TNF-α水平比較

*P<0.05與對照組比較。圖3 2組血清IL-6水平比較

3 討論

右美托咪定是目前臨床較理想的鎮靜鎮痛藥，它是一種新型高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，通過作用于藍斑核內和脊髓后角α2-受體發揮鎮靜鎮痛作用，對呼吸功能無抑制作用且保持患者的易喚醒狀態。因此，在2013年美國鎮痛、鎮靜和譫妄治療指南[8]和2018版中國成人ICU鎮痛和鎮靜治療指南[9]中，右美托咪定被推薦為一線用藥。咪達唑侖屬于苯二氮卓類藥物，現仍然作為目前鎮靜治療的基本藥物[9]。因此本研究選擇使用咪達唑侖作為對照具有很強的臨床實際意義。本研究結果顯示，相較于咪達唑侖，右美托咪定能夠減少患者呼吸機的使用，并且抑制炎癥的表達，這與國內外報道[3-4,10]相似。2組觀察期內均死亡2例，2組病死率

比較差異無統計學意義(P>0.05)，考慮到本研究入選標準排除了很多危重情況，且入選人數有限，所以參考意義不大。

綜上所述，右美托咪定可能通過膽堿能抗炎通路抑制膿毒癥患者炎癥的表達，從而達到一些臨床情況的改善。因此在臨床不需要深度鎮靜的膿毒癥機械通氣患者，從抑制炎癥的角度，右美托咪定有其獨特的優勢。