血管緊張素轉換酶抑制劑預防感染性休克患者肺損傷的效果

夏家惠

(惠州市中心人民醫院重癥醫學科，廣東 惠州 516000)

感染性休克是指由微生物及其毒素等產物所引起的膿毒癥伴休克，可導致多器官功能障礙。急性肺損傷(ALI)是感染性休克的常見并發癥，以微血管滲透性增加，間質、肺泡水腫和低氧血癥為特征，嚴重影響感染性休克的治療和預后，甚至危及患者的生命，目前尚缺乏有效的治療手段，故預防比治療更重要。肺富含內皮細胞，因此，在發生ALI時伴隨著內皮細胞的活化和損傷[1]。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物廣泛應用于心血管疾病中，不僅具有清除氧自由基、抗氧化損傷的作用，還具有保護血管內皮細胞的作用[2]。本研究采用前瞻性對照方法觀察ACEI在預防感染性休克患者肺損傷中的保護作用，并探討其可能機制，為感染性休克及肺損傷的救治提供新的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月至2017年6月惠州市中心人民醫院收治的感染性休克患者120例。入選標準：符合感染性休克診斷標準，且發生感染性休克72 h內。感染性休克診斷標準:1)發生明顯的感染灶；2)發生全身炎癥反應綜合征；3)充分液體復蘇后仍存在不能用其他原因解釋的收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動脈呀<60 mmHg或收縮壓<40 mmHg；4)伴有乳酸酸中毒、少尿(尿量<30 mL·h-1)、急性神志障礙等組織灌注不足表現。ALI診斷標準：氧合指數<300 mmHg,無論是否使用呼吸機。排除標準：發生感染性休克超過72 h、伴有腎功能不全或心功能不全病史。

將120例患者按隨機數字表法分為2組：ACEI組60例，男36例、女24例，年齡(45.62±2.15)歲；對照組60例，男39例、女21例，年齡(46.25±3.34)歲。2組患者的年齡、性別及病情等一般資料相比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理道德委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組按常規給予給予標準治療：1)抗生素抗感染治療、呼吸機改善血氧飽和度、吸氧、糾正酸中毒與電解質紊亂；2)控制患者原發病，降血壓、調節血糖及營養支持等對癥處理；3)密切監測患者生命體征，并及時對其采取對癥處理。ACEI組在標準治療基礎上給予ACEI類藥物依那普利(深圳奧薩制藥有限公司生產，批號：20103723)口服，10 mg·d-1，療程為1個月。

1.3 觀察指標

觀察2組治療前及治療2、4周后呼吸力學參數[包括肺靜態順應性(Cstat)、平臺壓(Plat)、氣道阻力(R)]、血清學炎性因子指標[包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]的變化情況及治療期間不良事件發生情況；比較2組治療后糾正休克、成功脫機及肺水腫改善時間。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 呼吸力學參數比較

2組Cstat值均隨治療時間的增加而逐漸下降，Plat、R值均隨治療時間的增加而逐漸上升；但ACEI組Cstat值下降幅度、Plat與R值上升幅度均明顯低于對照組，2組治療后各指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1、封三圖1—3。

表1 2組治療前后呼吸力學參數比較 ±s

*P<0.05與對照組比較；1 cmH2O=0.098 kPa。

2.2 血清學指標比較

2組治療前血清CRP、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；2組治療后各時點血清CRP、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且ACEI組降低較對照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清學指標比較 ±s

#P<0.05與治療前比較；*P<0.05與對照組比較。

2.3 糾正休克、成功脫機及肺水腫改善時間比較

ACEI組糾正休克時間、成功脫機時間以及肺水腫改善時間均較對照組顯著減少患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。2組患者均未出現明顯不良反應，無1例患者死亡。

表3 2組糾正休克、成功脫機及肺水腫改善時間比較 ±s，t/d

*P<0.05與對照組比較。

2.4 不良事件比較

2組治療期間均無明顯不良反應，無死亡病例。

3 討論

感染性休克患者最常見的肺內炎癥反應是肺損傷，也是其死亡的主要原因。大約60%以上的膿毒癥患者可出現急性肺毛細血管內皮損傷，從而引發嚴重的肺內炎癥反應，使患者死于嚴重的肺水腫。因此，在臨床上搶救感染性休克時，應該積極預防急性肺損傷的發生。

感染性休克患者早期釋放大量炎性介質[3-4]，引起“瀑布樣”級聯炎性反應，可對細胞膜和毛細血管內皮細胞產生直接損傷，引起毛細血管滲漏，使大量清蛋白透過毛細血管滲入組織間隙，使血容量下降，導致微循環障礙，尿量減少，甚至出現多器官功能障礙[5]。目前對于感染性休克合并肺損傷的治療和研究主要集中在呼吸機支持、液體管理等方面，有關改善微循環方面的研究少見。

急性肺損傷以彌漫性肺泡毛細血管膜損傷、通透性增加、肺水腫、肺不張和炎性細胞浸潤，肺順應性降低，肺內分流增加，肺通氣及換氣功能障礙，甚至出現呼吸窘迫和頑固性低氧血癥為主要病理特征。肺毛細血管通透性增加的非心源性肺水腫的主要病理基礎為炎癥細胞為主導的肺內炎癥反應所致的肺泡毛細血管膜損傷[6]。急性肺損傷的特征是微血管滲透性增加，間質、肺泡水腫和低氧血癥。肺是所有組織器官中含內皮細胞較多的器官，在急性ALI的發展過程中，總是有內皮細胞的活化和損傷[7]。活化的內皮細胞可分泌IL-6、IL-1、IL-8、PAF、MCP、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等多種細胞因子，這些細胞因子可與內皮細胞和效應蛋白協同發揮促炎癥和促凝作用。引起內皮細胞活化和損傷的因素有許多，其中最主要的是LPS、炎性介質、自由基等，這些致病因素作用與內皮細胞可直接引起其功能障礙，加重白細胞介導的炎癥病理損傷，使白細胞粘附于血管內皮表面形成微血栓，導致微循環障礙，在ARDS的發病中起重要作用。

腎素-血管緊張素轉換酶(ACE)來源于肺，不同組織都可在局部合成和降解，血管緊張素Ⅰ(AT Ⅰ)在ACE的作用下轉變成血管緊張素Ⅱ(AT Ⅱ)，AT Ⅱ使緩激肽分解，刺激內皮素(ET)釋放，調節前列環素(PGI2)、內皮衍生舒張因子(EDRF)的分泌。有研究[8]指出，肺組織內的ACE在缺氧時活性升高，血液內的ACE活性下降，ACEI抑制ACE的活性，舒張血管平滑肌，降低肺動脈壓，抑制AT Ⅱ的作用；改善內皮細胞功能，增強PGI2的功能，促進NO合成與分泌，減輕內皮細胞損傷。ACEI可抑制缺氧造成的血管壁細胞的凋亡減少，減慢肺動脈結構的改建，從而對肺功能起保護作用[9]。肺血管的調節主要受腎素-血管緊張素系統和內皮源性的血管活性物質即ATⅡ兩個系統的協同作用[10]。

本研究在常規治療基礎上應用血管緊張素轉換酶抑制劑治療感染性休克患者，結果顯示ACEI可降低患者炎癥反應，提高免疫力，改善肺功能，降低病死率。ACEI廣泛應用于臨床，最常應用于高血壓病、動脈粥樣硬化、慢性心衰等心血管疾病的治療，同時能較好地保護心腎功能。依那普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，是近年來主要的降壓藥，具有許多優良的其他藥理作用，除清除氧自由基，抗氧化性損傷作用以外，還具有保護血管內皮細胞的作用[2]。

本研究呼吸力學參數結果顯示，對照組和ACEI組的肺靜態順應性均隨治療時間的增加逐漸下降，平臺壓和氣道阻力均隨治療時間的增加逐漸上升；但ACEI組中肺靜態順應性下降幅度、氣道阻力和平臺壓升幅度均明顯低于對照組，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結果提示，在治療過程中，ACEI組患者呼吸功能包括肺靜態順應性、平臺壓和氣道阻力均獲得明顯改善，尤其在治療2周、4周后改善更加顯著，提示ACEI類藥物依那普利具有改善毛細血管微循環，降低肺循環阻力的作用，從而可明顯改善感染性休克所致的急性肺損傷。

本研究血清學炎性因子指標結果顯示，治療前對照組和ACEI組α腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎癥因子指標相比差異無統計學意義(P>0.05)。治療2、4周后，與對照組相比較，ACEI組患者的α腫瘤壞死因子、C反應蛋白等炎癥因子指標水平均明顯低于對照組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。結果提示，感染性休克所致的急性肺損傷患者炎性細胞因子(CRP、TNF-α)均明顯升高，而ACEI組則明顯降低了炎性因子的釋放，這與感染性休克所致的全身炎性反應綜合征有關，激活巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥細胞釋放細胞因子等化學介質[11]。ACEI類藥物依那普利可以減少白細胞和血小板粘附聚集，松弛血管平滑肌，改善微循環，從而使炎癥因子釋放減少[12]。

本研究結果還顯示，ACEI組糾正休克時間、成功脫機時間以及肺水腫改善時間均短于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。2組患者均未出現明顯不良反應，無一例患者死亡。結果提示，ACEI類藥物依那普利組患者糾正休克所需時間短、呼吸機治療時間短及肺水腫改善時間早，可見ACEI類藥物依那普利可通過改善感染性休克合并急性肺損傷患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發生時間及肺水腫治療時間，也可降低病死率。感染性休克患者給予ACEI類藥物依那普利可以提高肺功能，從而改善感染性休克患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發生時間及肺水腫治療時間，降低病死率，這可能與ACEI類藥物通過改善肺毛細血管內皮細胞功能，降低炎癥反應，提高免疫力有關。

綜上所述，常規強心利尿劑聯合用ACEI藥物，有助于對感染性休克患者的呼吸功能發揮良好保護作用，是有效的治療措施。但本研究樣本量較小，仍需要更大的臨床研究來探討其機制，并進一步證實該研究結果。