M蛋白與周圍神經病變

郝淵淵 孫婉玲

(首都醫科大學宣武醫院血液科， 北京 100053)

免疫球蛋白(immuno globulin，Ig)由重鏈和輕鏈鉸連成兩個主鏈組成，不同類型的Ig分子根據重鏈不同分為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，輕鏈則包括λ鏈和κ鏈。單克隆B淋巴細胞或漿細胞大量增生產生的單克隆Ig分子或其片段被稱為M蛋白(monoclonal protein, M protein)，也稱副蛋白、M成分，在免疫固定電泳中顯示為單一濃集區帶。血中出現大量M蛋白又稱副蛋白血癥(paraproteinemia)。

具有副蛋白血癥的部分患者臨床表現包括了神經癥狀，例如下肢感覺異常、抽搐、疼痛或步態不穩；神經系統查體可發現肢端對稱性深感覺受累，晚期會有運動神經受累；神經病理檢查以脫髓鞘病變為主。這種以肢端感覺系統受累為主的周圍神經癥狀，與運動神經受累為主的慢性炎性反應性脫髓鞘性多發神經根病變(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)不同。為了區別兩者，Katz等[1]將其定義為肢端獲得性對稱性脫髓鞘病變(distal acquired demyelinating symmetric, DADS)。研究[2]顯示，DADS癥狀可見于具有各種類型的M蛋白患者中，但最常見的為IgM型M蛋白。這種與副蛋白血癥相關的周圍神經病變(peripheral neuropathy, PN)被稱為副蛋白血癥性周圍神經病變(paraproteinemic neuropathy, PPN)，也稱為具有神經意義的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of nervous significance, MGNS)。本文對同時具有M蛋白和PN的常見臨床情況及相關研究進行了文獻回顧。

1 發病機制

M蛋白相關PN的發病機制復雜，目前并沒有得出確切的結論。但在IgM型PPN中，約50%的患者能檢測到一種抗髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein, MAG)抗體，這種抗體可以和有髓神經纖維表面的MAG相結合，同時激活補體，導致髓鞘產生裂隙，進而脫落，產生DADS癥狀。動物實驗中，實驗動物體內注射單克隆抗MAG抗體后，會誘發DADS癥狀，并在受累神經髓鞘中可發現M蛋白沉積；降低實驗動物體內M蛋白量后，DADS癥狀會有所緩解[3]。盡管DADS癥狀與抗MAG抗體神經病變關系密切，DADS癥狀也不是抗MAG抗體神經病變所特有的表現，在無抗MAG抗體的個體和無IgM型M蛋白的CIDP患者中也有發現[4]。

此外，除抗MAG抗體介導的機制外，有些患者還存在抗神經節苷脂、硫脂、硫酸脂-3-葡醛-副糖苷脂(sulfoglucuronylglycosphingolipid, SGPG)、髓鞘蛋白0、周圍髓鞘蛋白22等抗體，其中部分抗體同樣可以激活補體，甚至會與MAG發生交叉反應，導致PN[3]。

2 治療原則

2.1 利妥昔單克隆抗體(Rituximab)

由于自身抗體的發現，對于具有M蛋白相關PN的患者，治療原則也相應采用以抑制抗體產生為主的策略。針對B 細胞的利妥昔單克隆抗體為最常用藥。一項對202例抗MAG抗體型PN患者的治療[5]結果表明，單藥利妥昔單克隆抗體或聯合其他化學藥物治療(以下簡稱化療)后，病情穩定(7～12月無進展)和治療有效的共有96例(47.5%)；在單獨應用利妥昔單克隆抗體治療的92例患者中，共有11例(12%)在治療過程中或治療剛結束時，病情很快進展，出現麻木、共濟失調和(或)肢端運動障礙，治療反應率與抗體滴度無明顯相關性，早期治療或許能取得較大獲益。另一項研究[6]納入7例抗MAG抗體陽性的患者，應用利妥昔單克隆抗體治療，4例治療有效患者從發病到治療的中位時間為2.7年，而3例無效患者為7.8年，兩者差異具有統計學意義，該結果提示盡早治療可以獲得較好療效；同時，療效與疾病嚴重程度、血清M蛋白濃度、抗MAG抗體滴度等均無明顯相關性，但與有髓神經纖維密度相關，從而推測病程延長會使脫髓鞘病變發展為軸索變性，降低有髓神經纖維的密度，進而影響到藥物的療效。對于利妥昔單克隆抗體治療無效的患者，有1例大劑量來那度胺(25 mg/d)聯合地塞米松(20 mg/d)治療有效[7]。另1例小劑量來那度胺(5～15 mg/d)治療也取得不錯效果[8]。

2.2 自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)

ASCT通過回輸自體干細胞，重建自身造血，實現對全身腫瘤細胞大清掃，且自體移植合并癥少，大大提高了患者的生活質量，已成為POEMS綜合征、淀粉樣變性(amyloidosis, AL)和多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)[9]的一線治療方案，移植后神經癥狀也有較好緩解。對59例接受ASCT的POEMS綜合征患者的隨訪研究[10]表明，5年總生存率為94%，治療后神經系統改善率接近100%。近期，對1 551例AL患者的回顧性分析[11]表明，ASCT和以新藥硼替佐米為基礎的治療方案可以顯著延長患者的總體生存率(overall survival, OS)，改善神經癥狀，提高生活質量。

2.3 康復治療

康復治療是PPN患者治療的重要組成部分，包括康復鍛煉和器械輔助(踝部助力器等)。PPN患者肢體肌力降低，活動困難，可通過制定活動計劃，借助支具做指(趾)關節伸屈、抬腿、屈臂運動，防止韌帶萎縮，循序漸進，訓練期間家人可陪同并進行指導，準確記錄動態變化，及時鼓勵患者，做好安全防護。值得注意的是，神經系統恢復較慢，通常需要2～3年才能有明顯的神經功能改善。1項對60例接受ASCT的POEMS綜合征患者的回顧性分析[12]顯示，治療12個月后，患者的神經系統才明顯改善，神經系統損害評分(neuropathy impairment score, NIS)提高了18分，60個月后提高了30分，其中恰當的康復訓練有助于盡快恢復。

2.4 其他治療

除此之外，還有一些新藥，如免疫調節劑(沙利度胺、來那度胺)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、依魯替尼等。傳統治療方式如維生素B1、維生素B12、谷維素、靜脈輸注丙種球蛋白、血漿置換、氟達拉濱、糖皮質激素、苯丁酸氮芥、美法侖等，雖然不少藥物已退居二線，但有些扔發揮著重要作用，可酌情選用。

3 常見臨床疾病

3.1 華氏巨球蛋白血癥/淋漿細胞淋巴瘤(Waldenstrom macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma, WM/LPL)

WM/LPL是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤，其在侵犯骨髓的同時伴有IgM副蛋白血癥。PPN在WM的發生率為20%～25%[13]。臨床研究[14]顯示，WM與MYD88和CXCR4基因突變密切相關，分別發現于>90%和30～35%的WM患者中。

伴有PN的WM/LPL，優先考慮利妥昔單克隆抗體單藥治療，盡管其臨床療效并不十分確切[15]。利妥昔單克隆抗體對具有抗MAG抗體的WM/LPL的神經系統緩解情況與對單純的IgM型PPN相比，差異無統計學意義[16]。近期，新藥依魯替尼對WM/LPL表現出獨特的治療效果。國外對63名患者應用依魯替尼治療后，總體有效率高達90.5%，神經癥狀也有明顯好轉[17]。國內一項對93例患者的回顧性分析[18]顯示，至少使用一種新藥組(硼替佐米、沙利度胺、利妥昔單克隆抗體)相對于傳統化療藥物組，OS明顯延長，神經系統改善更多，生活質量更高。

3.2 慢性共濟失調神經病變伴有眼肌麻痹、M蛋白和抗神經節苷脂抗體病 (chronic ataxic neuropathy with ophthalmoplegia, M-protein and anti-disialosyl antibodies, CANOMAD)

CANOMAD是一種極其罕見的疾病，患者往往出現IgM型M蛋白增多，產生抗神經節苷脂抗體如GD1bF、GD3、GQ1b和GT1b等。臨床表現以感覺神經受累為主，末端運動神經也可累及。疾病呈慢性進行性發展，最終可導致患者無法獨立行走。神經電生理檢查顯示動作電位降低(軸突變性)伴傳導速度減慢(脫髓鞘)，神經活檢發現軸突幾乎完全缺失。

由于該病病例數極其有限，國際上沒有統一的治療指南。僅有個案報道利妥昔單克隆抗體、靜脈丙種球蛋白輸注可緩解神經癥狀[19-20]。在一項具有11例該病患者的回顧性研究[21]中，9例接受利妥昔單克隆抗體治療，其中8例患者神經系統有明顯恢復，故利妥昔單克隆抗體被認為是目前最有效的治療手段。

3.3 POEMS綜合征

POEMS綜合征是一種以多發性周圍神經病、器官腫大、內分泌病變、M蛋白以及皮膚改變為主要臨床表現的罕見漿細胞病。其M蛋白有獨特之處，與其他漿細胞疾病不同，POEMS綜合征患者M蛋白中的輕鏈幾乎均為λ輕鏈，κ輕鏈極為罕見且100%存在PN。PN主要表現為進行性、對稱性感覺和運動神經功能障礙，由四肢遠端向近端發展，感覺麻木、疼痛、乏力、肌肉逐漸萎縮，可致癱瘓。神經活檢主要以脫髓鞘和軸索缺失為主，感覺神經和運動神經均有累及。一項對138例病例的回顧性研究[22]顯示，95%以上的患者累及下肢運動神經，65%～68%的患者累及上肢運動神經，故運動神經累及以下肢為主，而感覺神經累及則上下肢差異無統計學意義。另一項51例POEMS患者的回顧性研究[23]顯示，POEMS患者優先累及中段神經(例如腓腸神經)而非末梢神經，因此，腓腸神經活檢對確定診斷非常有幫助。

POEMS綜合征的治療進展很快，除一線治療ASCT外，美法侖聯合地塞米松化療者81%獲得血液學緩解，接近100%的PN患者有所好轉。其他新藥如來那度胺、硼替佐米等聯合地塞米松化療等對周圍神經病變的緩解均有幫助[24]。

3.4 多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)

MM是一種以骨髓中單克隆漿細胞大量增生為特征的惡性疾病?？寺⌒詽{細胞直接浸潤組織器官，同時產生大量的M蛋白，從而導致一系列臨床癥狀，包括貧血、溶骨性病變、高鈣血癥和腎損害等。PN大約發生于1%～20%的MM患者，臨床上表現為非對稱性運動和感覺神經病變，包括肌肉無力、肢體麻木和痛覺遲鈍等[25]。

以新藥硼替佐米或來那度胺為基礎的聯合化療是MM治療的一線方案，緩解后進行ASCT，進而以來那度胺維持治療[26]。新一代蛋白酶體抑制劑卡菲佐米(carfilzomib)相對于硼替佐米，有較低的神經毒性，更適合于伴有PN的MM。兩個大樣本的3期臨床試驗[27-28]均顯示卡菲佐米、來那度胺、地塞米松組成的KRd方案有較高的OS，治療相關的神經系統合并癥更少。目前試驗還在繼續進行，不久將帶來更多受益。

3.5 原發性淀粉樣變性(primary amyloidosis, AL)

原發性淀粉樣變性是由漿細胞或淋巴樣漿細胞(少見)分泌的輕鏈或輕鏈片段沉積于不同組織導致的。常沉積于皮下脂肪、腎臟、心臟、肝臟、消化道、周圍神經以及骨髓等。累及周圍神經會導致PN，出現下肢麻木、燒灼和刺痛。一些患者還會出現腕管綜合征。通常于組織活檢中發現淀粉樣物質的沉積，可被剛果紅著色，在偏振光下發出蘋果綠色。

AL的治療與MM較相似，以ASCT為一線治療方案，可以達到更深更持久的完全緩解，神經系統改善更加明顯，不能移植者選用以硼替佐米為基礎的聯合化療[29]。新藥卡菲佐米在1期臨床試驗[30]中被證實對治療難治復發性AL有效。

4 總結

PPN的表現因人而異，起病隱匿，進展緩慢，臨床很容易誤診。很多患者雖然早期表現出PN癥狀，卻沒注意到M蛋白。故臨床上出現無法解釋的PN時，除了常規和特殊的神經檢查，還需要做M蛋白的相關檢測。PPN的治療需要通過多學科合作共同完成，包括：血液科、神經科、放療科、手術科及康復科等。治療所涉及的化療藥物會影響到患者的生活方式，恰當的心理溝通和適當的康復訓練可以達到事半功倍的效果。同時，在新藥輩出的年代，我們還需要緊跟時代潮流，積極嘗試新的治療方法，在實踐中觀察，從而提高自身乃至我國的整體醫療水平。

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