不同激素受體作為乳腺癌預后標志物的研究進展

張 穎 阮祥燕，2* 蔡桂舉 蘇雅潔 李 娜 Alfred O. Mueck，2

(1. 首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科,北京 100026; 2.德國圖賓根大學婦產醫院婦女健康部與婦女健康研究中心, 圖賓根 D-72076，德國; 3.北京市順義區婦幼保健院，北京兒童醫院順義婦兒醫院病理科，北京 101300；4. 北京市順義區婦幼保健院，北京兒童醫院順義婦兒醫院檢驗科，北京 101300)

雌激素和孕激素受體通常被用作評估乳腺癌預后，目前的內分泌治療主要針對雌激素受體。但不幸的是,大約有10%～15%的乳腺癌患者缺乏相應激素受體的表達[1]，例如那些被診斷為三陰性乳腺癌的患者,其乳腺腫瘤缺乏雌激素受體-α(estrogen receptor-α,ER-α)，孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表達。ER-α、PR及HER-2均為陰性的患者，內分泌治療是無效的，因此發現新的乳腺癌治療靶點是十分重要的[2]。孕激素受體膜組分1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)是近年來發現的新型跨膜受體，相關研究[3]表明，其在乳腺癌的發生、發展過程中發揮重要作用，并且與乳腺癌患者預后相關。因此，在本篇綜述中，將系統闡述類固醇激素受體ER、PR及跨膜激素受體PGRMC1，在乳腺癌發生發展過程中的作用，及作為乳腺癌預后及治療靶點的具體作用。

1 類固醇受體

類固醇激素受體包括ER、PR、雄激素受體(androgen receptor,AR)和糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor, GR)，均屬于核激素受體的超家族。這個超家族的成員作為配體門控轉錄因子能夠進一步調節基因的表達。一旦進入細胞核，受體二聚體就會識別并結合特定的DNA序列，從而增強或抑制特定靶基因的轉錄表達[4]。

細胞核激素受體具有共同的功能域，如DNA結合域(DNA-binding domain，DBD)、配體結合域(ligand binding domain,LBD)和兩個活化功能域(activation function, AF)：AF-1和AF-2[5]。DBDs包含兩個鋅指結構，使它們能夠識別并綁定到特定的DNA序列，通常稱其為激素反應元件(hormone reaction elements, HREs)，它定位于啟動子和/或增強子區域內，以調節轉錄過程。不同類固醇激素受體與不同的反應元件結合，從而使受體能夠調節基因子集，這些基因引起進一步的生理反應[6]。

1.1 雌激素受體

ER由Jensen醫生發現[7]。經過后續探索，最終確定了ER以三種形式存在：ER-α、ER-β和GPR-30[8]。其中ER-α是由位于6號染色體上的雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)基因編碼生成，ER-β是由14號染色體上的ESR2基因編碼生成，GPR-30是由7號染色體上的GPER基因編碼生成。ER-α和ER-β均為核受體，而受體GPR-30不是類固醇受體家族的成員，而是一種G蛋白偶聯受體，它可以結合雌激素并對其做出反應[9]。

盡管ER-α和ER-β均在乳腺組織中有表達，并且都能與雌激素相結合，但研究[10]表明，只有ER-α是正常乳腺發育的必要條件。另有研究[11]表明，ER-β的表達實際上抑制了ER-α的表達和功能的發揮。除了乳房外，人體的許多其他組織中，包括子宮內膜、卵巢、睪丸、大腦皮質、心肌和甲狀腺中均有這兩種雌激素受體的表達。然而，在不同組織中，這兩種受體的表達確實存在差異，例如，在海馬區中僅表達ER-α，而在前列腺組織中僅表達ER-β[12]。

1.2 孕激素受體

PR的表達在轉錄水平上主要是由ER-α調控的[13]。PR有兩種已知亞型PR-A和PR-B。PR-A是PR-B的刪減版，在氨基端缺少164個氨基酸，這兩種受體是經由11號染色體上的同一段基因內的兩個不同的啟動子轉錄而來，可以形成同源或異質二聚體[14]。雖然缺乏PR-A對于動物乳腺或胸腺的發育無顯著影響，但它們的卵巢和子宮卻表現出嚴重的功能失調，并致其不孕，這表明PR-A主要是維持正常的卵巢和子宮功能[15-16]。相反，若缺乏PR-B，小鼠可有正常的卵巢、子宮和胸腺功能，但乳腺導管形態發生顯著形態學改變，這表明PR-B在乳腺中調節孕激素對乳腺腺體的增生作用[17]。

當與孕激素結合時，PR-A及PR-B的轉錄激活性能也不相同。與PR-A相比，PR-B控制大多數的PR調控基因(69%vs4%)，這可能因為PR-B本質上是比PR-A更強的轉錄激活因子[18]。在某些特定條件下，PR-A發揮著轉錄抑制因子的作用。另有研究[19]甚至表明，在乳腺癌的發展過程中，并不是孕激素單一亞型的表達，而是特定比例的兩種亞型的表達在發揮重要作用，例如，PR-A/B比例越高，對激素治療的反應就越差，預后也越差。

2 孕激素受體膜組分1

正如其名稱所示，PGRMC1是膜孕激素受體的組成部分，屬于廣泛存在于真核生物中的膜相關的孕激素受體蛋白(membrane-associated progesterone receptor protein，MAPR)家族。它是一種參與多種細胞進程的多功能蛋白，以多肽單體(25 000～28 000)，或者為二聚體(56 000)，或者為低聚體(200 000)的形式存在，所有這些存在形式均可以引起快速反應性膜相關非基因性信號傳導。PGRMC1作為跨膜受體，有一個短的胞外結構域，一個跨膜域和胞質域，能夠結合并調節細胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme)，參與調節細胞周期、黃體酮4( progesterone 4，P4)信號通路和類固醇的應答[20]。

它在所有的組織中都有表達，但表現出不同的功能。在多種乳腺癌中高表達,如肺、結腸、和甲狀腺。但它的結合配體尚不明確[20]。體外實驗[21-23]證實，合成孕激素可促進乳腺癌細胞增生，尤其是PGRMC1過表達乳腺癌細胞的增生，最新的體內實驗結果也證實了這個觀點。這些體內外實驗結果表明PGRMC1也許在乳腺癌的發生發展過程中起著重要作用。

3 雌激素受體陽性乳腺癌的治療及預后

3.1 ER-α陽性乳腺癌

在乳腺癌的治療方法中，卵巢切除術和/或使用作用于雌激素受體的藥物，已經成為治療雌激素敏感性乳腺癌的標準療法。目前為止，針對ER和乳腺癌之間關系主要基于ER-α進行。根據ER-α表達/不表達，將乳腺癌患者歸類于雌激素受體陽性或陰性。ER-α陰性乳腺癌患者可能會表達其他激素受體，如PR、AR，甚至是ER-β。在所有的乳腺癌亞型中，ER-α陽性乳腺癌是最普遍的，在所有乳腺癌女性中比例約75%[24]。

研究[25]表明，ER-α陽性乳腺癌的患者預后較好，因為這些腫瘤分化較好，侵襲性較低。即使在診斷時確實合并有轉移，但是有ER-α陽性表達的患者，與ER-α陰性的患者相比，她們的遠期存活率明顯高于后者。分析原因有可能是由于大多數ER-α陽性腫瘤患者對內分泌療法有較好的反應。然而，并非所有的ER-α陽性乳腺癌患者都對內分泌治療有反應，有些最初藥物治療有反應的患者，后續隨著病情的發展也會產生耐藥性。

專門針對ER-α的藥物可以用于治療乳腺癌，例如雌激素受體拮抗劑，它可以與雌激素競爭結合雌激素受體。有兩種類型的ER拮抗劑：①選擇性ER調節劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)，也稱為部分拮抗劑，②完整拮抗劑，也稱為選擇性ER降調劑(selective estrogen receptor modulators,SERDs)[26]。最常見的SERMs有三苯氧胺和雷洛昔芬。常見SERDs有ICI 182，780，也稱為氟維司群，它與ER-α或ER-β結合并促進受體的退化[27]。

總之，ER-α目前被用作乳腺癌預后標志物，不僅因為它在疾病的發展和進展中至關重要，同時它的陽性表達與否決定了是否可以應用對抗雌激素的治療，并產生較好的藥物反應。

3.2 ER-β陽性乳腺癌

研究[28]顯示，與正常的乳腺組織相比，ER-β的mRNA和蛋白質水平都明顯較低，但大約17%的原發性乳腺癌是ER-α-/ER-β+。此外，47%～60%的ER-α陰性腫瘤中ER-β的表達為陽性[29]。有研究[30]表明，ER-β與預后良好相關，在ER-α陰性患者中，如果ER-β也為陰性，患者遠期復發較早。ER-β可通過誘導白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的表達來增加癌癥的進展，而IL-8在血管生成和轉移中起著重要作用。

目前公認ER-β也是預后良好的標志物，這在很大程度上可能是由于，大量的ER-β的患者對內分泌治療反應良好，比如他莫昔芬。幾項臨床研究[31-32]表明，如果患者是ER-α陰性，甚至是三陰性乳腺癌(ER-α-/PR-/HER-2-)，但是有高水平的ER-β表達，同樣也會對內分泌治療有較好反應，相反，ER-β表達較低對他莫昔芬治療產生抵抗。

4 孕激素受體陽性乳腺癌的治療及預后

4.1 PR陽性乳腺癌

在所有ER-α陽性乳腺腫瘤中，大約50%～60%為PR陽性，若ER-α及PR同時表達陽性，則乳腺腫瘤侵襲性及轉移性均較低，同時與ER-α+/PR-,ER-α-/PR+,ER-α-/PR-乳腺癌相比，ER-α+/PR+乳腺癌患者預后較好，病死率較低。PR陰性表達的腫瘤通常更有侵襲性，預后較差，意味著PR是疾病進展及預后的一個重要標志物[33-34]。

在他莫昔芬治療效果方面，與ER-α+/PR+患者相比，小部分ER-α+/PR-治療效果欠佳，提示PR在內分泌治療反應中也發揮著重要的作用[35]。這也可以從一方面解釋，為何并不是所有的ER-α+乳腺癌患者都會對內分泌治療，如他莫昔芬的治療有反應。目前研究[36]已經證實，ER-α+乳腺癌中，PR的存在有效提高了輔助內分泌治療的預后預測性。另有研究[37]也證實，與ER-α表達情況相比，PR表達情況可以更好預測他莫昔芬治療反應性。

4.2 PR-A與PR-B比值

在乳腺癌的發展過程中，PR的兩種亞型，PR-A與PR-B的比值已經被證明是發生變化的，這可能會改變乳腺癌患者預后和治療反應[38]。雖然有些乳腺癌可以同時表達兩種亞型，但兩種受體的比例各不相同，大多數乳腺腫瘤中PR-A表達更高。低PR-A/PR-B比值與低腫瘤分級(G1和G2)相關，而高PR-A/PR-B比值與未分化的高腫瘤分級(G3)相關[39]。這表明在評估臨床預后和對內分泌治療的反應性時，評估PR-A和PR-B之間相互比例也十分重要。然而，目前臨床中確定PR是否表達的常用方法是使用配體結合實驗或者免疫組織化學法，這兩種分析方法都不能確定PR這兩種不同亞型的表達情況。

5 三陰性乳腺癌

“三陰性乳腺癌”( triple-negative breast cancer,TNBC)約占乳腺癌的15%～20%，它意味著腫瘤組織不能表達ER和PR，并且沒有HER-2基因的表達。TNBC有別于其他類型乳腺癌，具有獨特的臨床特征：與其他亞型乳腺癌相比，具有更高的侵襲性，遠期復發率較高，整體存活率較低。由于缺乏明確的分子靶點，三陰性乳腺癌(即ER-/PR-/HER-2-)患者不能進行內分泌治療，細胞毒性化學藥物治療(以下簡稱化療)目前是TNBC唯一的治療方法[40-41]。

在過去的幾十年里，使用更積極的化療方法已明顯改善了TNBC患者的預后，但是一些治療方法卻在另一方面導致患者生活質量發生不可接受的惡化。由此看來，有觀點認為僅靠化療方法無法進一步改善TNBC患者的預后。即使如此，TNBC仍被認為是最能從新輔助模型中獲益的亞型，因為在這些患者中，病理完全緩解與長期無病生存率之間存在很強的相關性[42]。

6 PGRMC1陽性乳腺癌的治療及預后

本課題組之前的研究[21，23]顯示，乳腺癌組織中PGRMC1的陽性表達率較高(61.7%)，表達主要在癌細胞胞質內，而正常乳腺組織表達為陰性。不同濃度雌激素對PGRMC1陽性乳腺癌細胞促進增生作用不同[43]，不同孕激素對PGRMC1陽性乳腺癌細胞促進增生作用也不同[22-23]。孕激素由PGRMC1介導的細胞擴增作用的機制和可能參與腫瘤生成的機制，目前仍不清楚，不同的PGRMC1含量和磷酸化程度可能會影響腫瘤的生物學特性。

PGRMC1與其他激素受體間關系，相關研究[44-45]表明，在乳腺癌細胞增生過程中，PGRMC1可能與雌激素受體ER-α之間也存在一定的交互作用。而與PR、Ki-67 和HER-2表達無相關性[46]。另有研究[47]表明，在轉染了PGRMC1后，可以觀察到ER-β的表達增加，提示它可能為類固醇受體的銜接蛋白。

關于PGRMC1的生物學特性，相關研究[48]顯示，腫瘤細胞中PGRMC1受到干擾可以導致促活細胞通路受阻并使得細胞對于DNA損傷變得敏感，包括因應用化療藥物導致的DNA損傷，如果周圍循環中有甾體化合物存在，通過調節配體依賴性的凋亡過程，PGRMC1使得腫瘤細胞存活能力更強。PGRMC1還可以與雌激素：纖溶酶原激活物抑制劑1RNA結合蛋白等結合，而這些與乳腺癌的發生及轉移之間有密切關系。當其表達發生改變時，可導致腫瘤對化療產生抵抗[49]。因此，在乳腺癌預后方面，PGRMC1表達陽性程度越高，患者復發可能性越大，遠期生存情況越差,它與常見預后因子腫瘤直徑、淋巴結轉移間存在關聯，與患者疾病復發、遠期生存情況存在關聯，有可能成為乳腺癌患者預后的獨立預測因子[50]。此外，在三陰性乳腺癌中，有研究[51]顯示有PGRMC1的表達，在體外培養細胞中，它可以促進TNBC腫瘤的形成和體內的生長，可能會在未來成為TNBC的治療靶點。

7 乳腺癌術后患者左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel releasing intrauterine system,LNG-IUS)的使用

因為乳腺癌通常是激素依賴型的，他莫昔芬是一種常見SERM，也是激素治療首選藥物之一，在預防乳腺癌復發和轉移方面起著至關重要的作用，同時它也被用于治療轉移性乳腺癌[52]。除了對乳腺組織具有抗雌激素作用外，它還對骨骼系統、脂質代謝和生殖器官例如宮頸和子宮，產生雌激素樣作用，導致異常子宮出血，除此之外還可能誘發子宮內膜息肉，子宮內膜增生，甚至子宮內膜癌[53]。長期應用他莫昔芬可能會增加子宮內膜癌的發生風險[54]。當子宮內膜厚度大于8 mm，絕經后女性子宮內膜超過5 mm時，需進行診刮術，以排除子宮內膜癌癥的可能性。但是反復的診刮本身對子宮內膜也是一種損傷，同時還會增加患者的焦慮感，因此會破壞子宮內膜，增加患者的焦慮。因此，有必要找到一種有效的方法來避免不必要的重復使用。

LNG-IUS起初主要是用作宮內避孕裝置，通過在宮腔內持續釋放左炔諾孕酮(約 20 μg/24 h)，并持續5年以上，導致子宮內膜萎縮、蛻化和血管變化，使子宮內膜失去對雌激素的正常增生反應[55]。同時也正由于其高效的局部作用，且無系統性效應，即對乳腺組織無影響，因此有人認為，LNG-IUS對于乳腺癌他莫昔芬治療人群，也是有效的干預方法，以預防乳腺癌的發生[56]。

目前，乳腺癌術后幸存者中LNG-IUS的安全性尚不明確。有研究[57]顯示，使用LNG-IUS并沒有增加患乳腺癌的發生風險。在一項回顧性隊列研究[58]中，共納入了79名應用LNG-IUS乳腺癌幸存患者，對照組則納入了120名女性，在確診乳腺癌的年齡、腫瘤分期、腫瘤等級和治療方式等方面均嚴格進行了匹配，通過對亞組的分析發現，在乳腺癌有復發，同時應用了LNG-IUS，或者正在使用LNG-IUS的女性乳腺癌幸存者中，乳腺癌的復發風險確實較高，其結果差異有統計學意義，但是P值僅位于邊界水平。此外還有Meta分析結果[59]表明，并沒有發現LNG-IUS會增加乳腺癌復發率以及病死率，但是同時也指出，由于樣本量的限制，需要遠期納入更多的樣本量，進行隨機對照研究，以確定他莫昔芬治療乳腺癌的患者中，LNG-IUS的應用收益和風險究竟是怎樣的。

綜上所述，雖然近年來許多基礎和轉化研究表明許多蛋白在乳腺癌的發生和進展中都發揮著作用，盡管有這些發現，但目前大多數臨床病理學家還是繼續遵循標準方法，即只使用ER-α、PR和HER-2對乳腺腫瘤進行分類，關于既有受體間如何相互作用方面需要進一步的研究。對于一些新型蛋白，例如PGRMC1，它與腫瘤增生、遷移密切相關，PGRMC1的表達情況同樣影響到腫瘤細胞對藥物治療的敏感性。但目前尚需要對其進行更多的研究，以確定其更廣泛的生物學及臨床意義。

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