胃食管反流病發生的危險因素及治療進展

祁崇斌，牛小平

（1.皖南醫學院研究生院內科學2016級碩士研究生，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫學院弋磯山醫院消化內科）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內容物反流至食管、口咽或呼吸道時引起的不適癥狀和（或）并發癥，包括反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜爛性反流病（non-reosive reflux disease，NERD）、Barrett食管（Barrett esophagus，BE）［1］。典型的臨床表現為反酸、燒心等食管刺激癥狀，此外還會有食管外癥狀，如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘、咽部異物感、堵塞感和癔球癥等［2］。近幾年，GERD發病率呈上升趨勢［3］，因此，對GERD危險因素干預的必要性及規范治療的重要性就凸顯出來。

1 GERD發病相關的危險因素

1.1 性別 研究發現，男性患NERD的患病率低于女性，但男性糜爛性食管炎、BE、食管腺癌等病理性疾病的患病率高于女性［4］。Wang等［5］研究發現，男性是無癥狀反流性食管炎（asymptomatic erosive esophagitis，AEE）的危險因素。因此，可認為性別是GERD發生的危險因素。

1.2 年齡 GERD在各年齡段均可發生，發生率隨著年齡的增長而升高，并且在特定的年齡段達到高峰［6］。隨著年齡的增長，食管炎癥和反流癥狀變得愈加嚴重，燒心的癥狀隨年齡的增長卻變得不明顯［7］。不同國家發病的高峰年齡段不同，日本在 20～29歲［8］。而我國GERD多發生于30歲以上的人群［9］。韓國的一項研究顯示，5 301名體檢者中有320例為RE患者，其中145例為AEE患者，將這145例AEE患者和175例有癥狀RE患者進行統計學分析，結果發現年齡＞60歲和男性是AEE的危險因素［10］。因此，可以認為GERD的患病率與年齡有明顯的相關性。

1.3 體重指數（body mass index，BMI） 在GERD較為公認的危險因素中，肥胖是其中之一。美國的一項研究表明，BMI＞25 kg/m2的患者出現GERD癥狀或內鏡下檢出RE的風險是正常者的2.5倍［11］。意大利學者的流行病學調查也得出相同的結論，即BMI＞25 kg/m2是RE或者NERD的重要危險因素［12］。當然，也有研究表明肥胖與GEDR無明顯相關性，上海長海醫院進行的一項大型流行病學調查研究發現，單因素分析提示GERD的發生風險在BMI≥27.5 kg/m2的人群中顯著增高，但多因素回歸分析顯示差異沒有統計學意義［13］。GERD及其并發癥的發生均與BMI的增加有關［14-15］。其可能機制是：肥胖人群的進食量較普通人群大，高脂食品攝入比例較多；同時，肥胖可增加一過性食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）松弛的發生頻率。

1.4 吸煙與飲酒 針對日本男性GERD患者的研究結果顯示，吸煙和飲酒是GERD的危險因素，吸煙者的患病率是非吸煙者的1.35倍；飲酒與酗酒均可導致GERD的發病［16］。Hallan等［17］同樣得出吸煙或既往吸煙均與GERD發病相關的結論。但也有研究未得出飲酒與GERD的發生相關，及減少酒精的攝入或戒酒能使GERD患者獲益的結論［18］。以上表明，盡早戒煙能使GERD患者獲益，但飲酒與GERD發生發展的關系尚存在爭議，需要更加深入的研究。

1.5 代謝綜合征（metabolic syndrome，MS） 中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖耐量異常以及胰島素抵抗是MS主要臨床表現，導致冠心病、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的發生［19］。Gunji等［20］納入了9 840例受試者，其中1 831例被診斷為RE，研究發現肥胖、高甘油三酯血癥可增加RE的發病風險，表明MS與RE存在相關性。周旭萍等［21］研究發現，RE合并2型糖尿病患者以食管外癥狀為主，典型的食管癥狀較少，規范治療后，食管外癥狀明顯改善；糖尿病病程、血糖控制情況均可影響RE的療效。糖尿病合并GERD的癥狀并不典型，故臨床上常將其誤診或漏診，其可能的機制是：急性和慢性高血糖的影響、肥胖和降糖藥物及胰島素的使用，導致植物神經病變［22］。目前對于糖尿病合并GERD機制的報道尚少，亟需進一步深入研究。此外，不同人種，代謝性疾病是否增加GERD的發病，目前缺乏相應的報道，代謝性疾病合并GERD在不同人種中的差異可能是未來研究的方向。

1.6 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染 Hp感染與GERD的相關性目前沒有統一的認識。Chourasia等［23］研究發現，感染Hp會減少胃酸的分泌，GERD的癥狀也隨之減輕，未感染Hp是獨立危險因素。而Saad等［24］的Meta分析結果表明，根除Hp不增加GERD癥狀和RE的發生風險。同樣，美國一項納入了2 020例樣本的臨床研究顯示，40%的胃炎患者有Hp感染，健康對照組Hp感染率為34%，在RE患者中僅為4%，而Hp在食管炎和胃炎患者中的陽性率為34%，調整年齡和性別后分析發現，Hp感染是RE的保護性因素（OR=0.06，95%CI：0.01～0.59，P=0.01）［25］。

1.7 GERD合并食管裂孔疝（hiatal hernia，HH） HH是指除食管以外的任何腹腔組織結構通過擴大的膈肌食管裂孔進入胸腔形成的疝［26］。HH缺乏特異的臨床表現，患者發病初期多因胃灼燒感、反流或吞咽困難而就診，癥狀與GERD相似［27］，常被誤診。徐敏［28］研究發現，HH易合并RE，并與RE的嚴重程度呈正相關。而Li等［29］也發現，HH患者罹患RE的風險約是健康人群的14倍（OR=14.36，95%CI：3.05～67.6）。其主要機制是：膈角的抗反流作用和食管清除反流物的能力受到影響，導致LES壓力（LESP）的降低［28］。

1.8 其他因素 硬皮病會影響LES和食管清除功能導致GERD發生［30］。妊娠期婦女體內雌、孕激素水平升高，LESP降低，子宮增大引起腹內壓升高、胃排空延遲等也可造成反流，促使GERD發生［31］。

2 GERD的治療

GERD的治療分為藥物治療、非藥物治療、生活方式的管理和心理干預。治療GERD的藥物包括質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）、H2受體拮抗劑（H2-receptor antagonists，H2RA）、鉀競爭性酸受體阻滯劑（potassium-competitive acid blockers，P-CABs）、胃腸動力藥、抗焦慮藥以及其他藥物；非藥物治療包括內鏡下治療及一些新興的手術治療方法。

2.1 藥物治療

2.1.1 抑酸劑 包括PPIs、H2RA和P-CABs。首選治療藥物是PPIs，推薦療程至少為8周［32］。目前臨床上常用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑等。PPIs作用機制是阻斷壁細胞上的H+-K+-ATP酶，從而發揮抑酸分泌作用；近年來新上市的PPIs有替那拉唑和艾普拉唑，相對于傳統的PPIs，這些新藥抑酸效果更強、作用時間更長，尤其對夜間胃酸分泌有較好的效果，療效優于傳統PPIs［33］。但需要注意的是，長期服用PPIs維持治療可出現如頭痛、腹痛、嘔吐、腹瀉等不良反應，也有可能增加艱難梭菌感染的幾率［34］。

H2RA在夜間的抑酸力最強，主要包括西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等，其主要作用機制是阻斷壁細胞表面H2受體，達到抑制胃酸分泌的作用［35］。該類藥物在短期內可有效抑酸。但是，臨床上發現，患者在連續服用H2RA 2周后可產生耐藥性，并且可能會影響老年人的肝腎功能，使H2RA在GERD患者尤其是老年患者中的應用受到限制［33］。

P-CABs是一種新型抑酸劑，可對靜止狀態的質子泵起效，具有起效快、作用半衰期長等藥理特點［36］，可與K+競爭性結合質子泵達到抑酸作用。一項納入409例RE患者的臨床研究發現，與蘭索拉唑相比，P-CABs代表藥物富馬酸沃諾拉贊可有效促進食管黏膜的愈合且患者的耐受性更好［37］。

2.1.2 促胃腸動力藥 當患者對PPIs治療反應不佳時，可以考慮聯合促胃腸動力藥，如莫沙必利、伊托必利等，它們可以加強食管蠕動、促進排空［38］。其中，莫沙必利是一種新型5-HT4受體激動劑，吳彥虎等［39］研究表明，埃索美拉唑聯合莫沙必利可以有效改善GERD患者的臨床癥狀。但對于難治性GERD，一項隨機對照試驗顯示應用此類藥物的療效與對照組無明顯差異［40］。

此外，促胃腸動力藥物還包括多巴胺受體拮抗劑如多潘立酮，胃動素受體激動劑如紅霉素、阿奇霉素等［34］。多潘立酮是臨床上常用的多巴胺受體拮抗劑，但存在明顯副作用如心電圖QTc間期延長，不推薦常規使用多潘立酮［34］。而以紅霉素及其衍生物為代表的胃動素受體激動劑亦具有促進胃腸運動的作用，給予GERD患者250 mg/d阿奇霉素，可顯著減少酸反流次數和酸暴露時間，達到控制癥狀的目的［41］。

2.1.3 抗焦慮藥 臨床上常用的黛力新，是一種復合制劑，由氟哌噻噸和美利曲辛制成。PPIs聯合黛力新可以有效緩解GERD患者的食管刺激癥狀，也使GERD患者的焦慮抑郁狀態得以改善，對部分沒有處于焦慮抑郁狀態的患者也能達到緩解癥狀的目的［42］。

2.1.4 其他藥物 短暫性LES松弛是GERD的機制之一，降低短暫性LES松弛的發生率可減輕GERD的臨床癥狀［43］。研究顯示，巴氯芬是一種GABAβ受體激動劑，可減少大部分患者（40%～60%）短暫性LES松弛，增加LESP，減少反流的次數，不良反應相對較少［44］。Lesogaberan（AZD3355）是新一代抗反流藥物，作用機制和巴氯芬類似，可以改善PPIs治療效果不佳患者的癥狀，而無嚴重不良事件［45］。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，可直接作用于食管胃連接處的酸袋，并與胃酸結合，在數分鐘內即可沉淀形成一種中性的低密度黏稠凝膠，起到中和胃酸、保護胃黏膜的作用。有研究發現海藻酸在治療NERD及老年GERD患者時起效快、效果好，治療反應優于PPIs或者H2RA，可用于PPIs或H2RA治療失敗患者的替代治療［46］。此外，有研究發現，內臟痛覺調節劑丙咪嗪可以緩解因反流引起的非心源性胸痛癥狀，其作用機制尚不明確，可能與5-HT4及其代謝通路相關［47］。這些藥物都將可能是GERD研究的新方向。

2.1.5 中醫藥 有研究發現，對于PPIs抵抗的患者采用苓桂術甘湯聯合標準劑量PPIs，在治療效果上與雙倍劑量PPIs無明顯差異，提示中藥帶來的益處［48］。同時，也為難治性GERD的治療提供了新的方向。

2.2 非藥物治療 GERD以藥物治療為主導，對于出現并發癥如食管狹窄及BE的患者需輔以抗反流手術及內鏡治療。近年，隨著治療手段的進步，新型治療方法隨之發展，如腹腔鏡下胃底折疊術、LES電刺激、呼吸肌訓練法等逐漸開展。

2.2.1 手術、內鏡治療 目前腹腔鏡下胃底折疊術在中、重度患者和老年GERD患者中的可靠療效已被臨床所證實［49］，對于經測酸測壓證實下段食管異常酸環境基礎上的對于經嚴格內科治療無效者；不能耐受長期藥物治療；并發Barrett食管、食管出血及糜爛性食管炎；伴有哮喘、咳嗽、聲音嘶啞等胃內容物反流入氣道的食管外癥狀者，胃底折疊術是最常用的手術方式，若患者合并HH則需行修補術［50-51］。研究證實，接受胃底折疊術治療的GERD患者，不但明顯減輕了反流癥狀，營養狀況也顯著好轉，生活質量顯著提升［52］。內鏡下治療GERD新型手術方式是經口咽胃底折疊術（transoral fundoplication，TF），在視頻及超聲介導下，將內吻合器經口咽送入胃部，在胃食管連接處上端3cm處將胃底部與食管進行吻合，通過模仿胃底折疊術，減少反流發生次數及發作程度，改善食管酸暴露［53］。短期可明顯改善GERD患者反酸、燒心等癥狀，減少患者對藥物的依賴［53］。但由于缺乏大樣本的研究，其遠期療效和并發癥有待論證。

2.2.2 LES電刺激 LES電刺激是近年來新興的治療理念，其作用原理可能是：對LES行局部電刺激迷走神經末梢釋放乙酰膽堿，引起LES收縮，使LESP升高，加強胃食管抗反流屏障的功能［54］。電刺激有兩種模式，一種是短暫型電刺激，刺激維持0.5 h；另一種是永久型電刺激，將一個20 Hz的刺激裝置植入LES處，根據患者反流的嚴重程度，可發出3～8 mA的刺激電流［55］。研究發現，患者接受電刺激治療后，食管刺激癥狀和食管外癥狀均明顯減輕，而鮮有明顯不良反應和并發癥的報道［55-56］。LES電刺激是一種對GERD治療安全有效的方法，可避免因長期口服藥物而出現的并發癥和不良反應。

2.2.3 呼吸肌訓練法 呼吸肌訓練法可以增加胸腔壓力從而使GERD患者LES緊張，從而提升LESP，達到減少胃食管反流及酸反流的目的［57］。目前對于呼吸肌訓練法的臨床應用處在起始階段，報道較少，遠期療效需要大樣本數據的支持。2.2.4 Stretta Stretta是帶有射頻導管的內鏡系統，將電能轉化為熱能，使畸變組織消融。截止到2015年，全球累計超過15 000例患者接受該治療，少數出現胸痛、發熱等不適，未見嚴重并發癥的報道［58］。此外，一項10年的隨訪研究發現，Stretta能明顯緩解患者癥狀，減少藥物使用，提高患者生活質量，并且無遠期并發癥的發生［59］。

3 小結

隨著GERD高發及更多不典型癥狀患者的出現，盡早識別GERD的危險因素至關重要，可減少疾病的誤診率和漏診率。目前診斷GERD的方法包括內鏡檢查、食管24 h pH監測、食管24 h阻抗測定、食管24 h膽汁監測、核素檢查等［60］。作為胃十二指腸內容物反流的慢性疾病，PPIs仍為一線治療藥物，近年對于PPIs不良反應的研究，推動了新方法的出現，包括呼吸肌訓練法、LES電刺激等，然而這些新方法的并發癥和遠期效果尚需大量臨床觀察來進一步論證。因此，對于GERD的發病機制，還有很多問題尚不明確，需要更深入的研究，為今后GERD早期診斷和及時治療提供更加切實可行的措施。