能量代謝與阿爾茨海默病研究進展＊

文 雯，高麗娟，魏江平，秦莉霞，文躍強，徐世軍＊＊

（1.成都中醫藥大學藥學院 成都 611137；2.成都中醫藥大學中醫腦病藥物整合轉化研究所 成都611137；3.成都中醫藥大學基礎醫學院 成都 611137）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease，AD）是一種老年期常見的神經退行性疾病，隨著AD的發病率和患病率逐年上升，每年在治療上的花費也與日俱增，我國患病情況同樣不可忽視，形勢十分嚴峻[1]。因為其發病機制尚不明確，低早期診斷率、高發病率與藥物缺乏成為本病防治的主要矛盾問題，尋找潛在發病機制和有效治療靶點成為目前最迫切的任務。現有研究發現AD及其風險性疾病過程中能量代謝存在異常，與本課題組前期提出的：老年癡呆是一個“漸進的、三維的、由腦能量代謝障礙啟動的、由功能性改變緩慢演變為器質性改變的、存在物質流、能量流和信息流障礙并相互影響的慢性神經退行性疾病”假說相符合[2]。但在AD高風險疾病和AD進程中能量代謝變化規律尚不明確，現以此為研究目標進行綜述。

1 能量代謝異常是阿爾茨海默癥高風險基礎疾病的主要特征

基于人群分析，AD的高風險基礎疾病有三大類別：①心血管疾病，如動脈粥樣硬化、腦缺血、缺血性心臟病等；②代謝性疾病，如2型糖尿病、血脂代謝異常等；③炎性疾病，如自身免疫性疾病與骨關節炎等[3]。炎癥性疾病是病理基礎[4]。以下簡述此三類風險性疾病中的能量代謝過程。

1.1 心血管疾病與能量代謝

1.1.1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化中巨噬細胞局部糖攝取量增加，大多通過Warburg效應代謝為乳酸，在動脈粥樣硬化大鼠主動脈組織細胞中能量負荷明顯降低[5]，同時線粒體功能障礙也是產能減少的一個重要因素，糖酵解產生的過多ROS損傷線粒體功能，線粒體氧化應激增強，線粒體合成酶活性不足[6]。隨著動脈壁的逐漸變硬變厚，整個動脈失去彈性，會突然以局部腦缺血、心絞痛、心肌梗塞、中風或心力衰竭等致命病爆發，是其他心血管疾病的誘因

1.1.2 腦缺血

線粒體功能障礙是腦缺血最重要的機制之一。腦缺血首先出現的是Na+-K+-ATP酶活性和能荷EC比值下降，線粒體形態異常，數量減少，NAD+/NADH比率降低，UCP2-PGC-1α，PI3K-AKT信號通路減弱，對葡萄糖代謝的需求大大減少，供能減少[7-9]。腔隙性腦梗占缺血性卒中比例較高，病理情況隨著梗死點增多而升高。腦血管腔栓塞導致腦組織缺氧，AMP/ATP下降，腦細胞受損[10]。

1.1.3 心肌缺血

在正常情況下成人心肌細胞能量來源70%為脂肪酸，心肌缺血后，心臟供氧不足，耗氧較多的脂肪酸代謝受到抑制，出現ATP含量減少和脂肪酸代謝紊亂[11]。清除代謝產物耗能導致心肌正常供能的能量更加不足。線粒體功能障礙是疾病發展的關鍵因素，心肌缺血所致心衰動物模型中，PGC-1α和PPAR信號被抑制，線粒體的增殖減少[12]，線粒體電子傳遞鏈解偶聯和NADPH氧化酶導致的ROS增多致線粒體功能障礙。

1.2 代謝性疾病與能量代謝

1.2.1 肥胖和高脂血癥

肥胖常導致細胞功能障礙和脂毒性，進而導致代謝性疾病發生。研究表明肥胖小鼠肝糖元酵解和三羧酸循環減弱，PPARα表達不足[13]，與脂肪酸氧化相關的基因下調，代謝減少；體內脂肪合成關鍵基因SREBP1c、ACC等異常高表達，胰脂肪酶活性增高，合成增加。高脂血癥患者血漿中甘油三酸酯含量相比健康人更高，而血清素分泌下降，AMPK-SIRT1-PGC1α脂質代謝信號通路和AMPK信號通路被抑制[14]，代謝過程中能量消耗和產熱反而不足，出現局部能量不足的情況。下丘腦中POMC基因表達降低是其可能的機制[15]。

1.2.2 2 型糖尿病

胰島素抵抗與胰島β細胞病變是2型糖尿病的主要特征，常伴有肥胖、血脂代謝異常和ATP減少[16]。2型糖尿病患者胰島供能不足導致胰島β細胞分泌功能受損，脂聯素-AMPK-GLUT和AMPK/PGC-1α/GLUT4通路受阻，阻止葡萄糖的攝取和氧化供能，餐后血糖ATP轉化率僅達到正常1/6水平。AMPK信號通路與胰島素信號通路相互制約，激活AMPK信號通路可作為保護胰島β細胞的靶標。

2型糖尿病患者機體脂肪酸利用率從70%上升至90%以上[17]。雖然每分子脂肪酸氧化會比葡萄糖供能更多，但由于2型糖尿病患者線粒體結構功能改變、解偶聯蛋白下降等原因，ATP產生水平減少約30%，并且脂肪生成和糖異生等能量需求增加導致ATP含量紊亂[18]；在脂肪酸氧化過程中會產生過量的ROS，間接導致細胞內Ca2+蓄積，進一步加劇線粒體功能障礙，降低代謝率[19]，有研究表明線粒體可作為二甲雙胍的作用靶標。骨代謝和SIRT1基因表達在2型糖尿病發病過程中的代謝也起著重要的調節作用[20]。

1.3 慢性炎癥疾病與能量代謝

1.3.1 骨關節炎

骨關節炎（OA）等外部炎癥會誘導腦中的膠質細胞激活，導致神經炎癥并且加速AD病程的惡化[21]。正常情況下，葡萄糖轉運到關節軟骨后主要采用Warburg效應方式供能，在營養應激期間以三羧酸循環支持細胞外基質生物合成，具有代謝靈活性[22]。在OA的病理情況下，軟骨細胞ATP產生減少，消耗增多，局部乳酸堆積，細胞代謝靈活性減弱，糖酵解也是關節炎潛在的治療靶點。OA患者軟骨線粒體損傷增加，膜電位電子傳遞鏈活性下降。

1.3.2 類風濕性關節炎

類風濕性關節炎（RA）臨床表現為關節局部存在低氧和低血糖癥狀。低氧導致氧化磷酸化途徑產能障礙，呼吸鏈ATP 5O/6V1B2基因表達降低[23]；局部低血糖導致糖酵解產生ATP的效率低下；總體表現為關節局部產能不足[24]。RA患者由于炎癥反應，炎癥因子如TNF-α，IL-1等分泌導致機體發熱，促神經肽釋放增多，并可刺激其它促炎細胞因子的分泌；RA患者體內瘦素分泌增多可誘導NK細胞，單核巨噬細胞和T/B細胞增殖活化參與免疫，表現出靜息狀態下代謝水平增高的現象[25,26]。

1.3.3 過敏性哮喘

臨床發現治療過敏性哮喘的藥物也能在不影響Aβ產生的情況下，有效抑制Aβ單體在體外聚集成更高級的寡聚體和原纖維[27]。過敏性哮喘者氣道上皮中精氨酸合成酶ARG2和線粒體呼吸復合物III和IV的表達升高。ARG2在人支氣管上皮細胞系中的過表達加速了氧化生物能量通路[28]。

以上三類AD高風險疾病發生在AD之前，均存在能量產生下降，線粒體障礙的主要共同點。

2 腦能量代謝異常貫穿阿爾茨海默癥發生發展的全過程

腦組織能量消耗相對較大，極易受到能量代謝紊亂的影響，AD患者常伴隨腦能量不足。神經元能量危象會導致腦中淀粉樣蛋白β（Aβ）的清除受損和tau蛋白過度磷酸化最終導致Aβ斑塊沉積和神經元纖維纏結的形成,是導致AD病程啟動與惡化演進的核心因素之一[29]。在AD不同階段能量代謝大都呈減少狀態，研究發現線粒體功能障礙發作先于Aβ斑塊的形成，涉及能量供應的主要通路AMPK、胰島素信號通路，Ca2+信號[30]。阿爾茨海默癥分為AD前期和AD階段。AD患者靜息能量消耗，進食后產能和總能量消耗水平均呈下降趨勢[31]。MRI影像顯示阿爾茨海默癥患者出現廣泛的雙側萎縮，影像學和認知測試發現輕度AD患者血漿中葡萄糖和乙酰乙酸濃度和流入速率降低[32]，AD患者腦組織尸檢發現突觸中蘋果酸脫氫酶和肌酸激酶表達下降，顯示糖代謝功能低下[33]。3月齡APP轉基因小鼠顯示線粒體膜電位和ATP水平降低[34]。

2.1 AD前期

AD前期分為主觀認知下降階段（SCD）和輕度認知障礙階段（MCI）。主觀認知下降階段患者的腦脊液氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描發現葡萄糖代謝呈現偏高的趨勢[35]，MCI早期能量代謝開始下降，表現為丙酮酸脫氫酶復合物（PDHC），α-酮戊二酸脫氫酶復合物（KGDHC），異檸檬酸脫氫酶（NAD+）降低，琥珀酸脫氫酶（SD）和蘋果酸脫氫酶（MDH）的活性升高[36]，所以產能與正常水平相比變化并不顯著。隨著Aβ沉積的程度增高，Aβ會成為AD患者能量代謝減少的驅動力，葡萄糖代謝呈現下降趨勢。MCI后期患者大腦后扣帶回、頂葉、顳葉和前額葉皮質雙側腦葡萄糖代謝率低，ATP利用率降低。后皮質和海馬區域與AD的發病密切相關，這兩個區域能量生成和代謝水平均下降，呈現能量流通緩慢的情況[37-39]。可能的機理是線粒體損傷，表現為COX活性和線粒體膜電位降低等，上述腦區約70%線粒體電子傳遞鏈基因的表達顯著降低，大部分腦區線粒體轉位酶的基因表達降低，呼吸鏈和復合物Ⅳ的活性大幅下降，健康神經元凋亡明顯，加劇AD進程。

2.2 AD期

以線粒體為中心的代謝減退是大腦衰老和AD的一個關鍵特征。在AD早期四個腦區中的葡萄糖轉運體表達降低，攝取速率下降約11%，代謝率降低。PI3K-AKT途徑、GAPDH水平與AD腦中的葡萄糖利用率降低相關[40]。

葡萄糖代謝通過糖酵解和三羧酸循環，線粒體是重要的細胞器。AD患者體內的線粒體數量減少、功能受損且氧化磷酸化（OXPHOS）基因下調，神經元處于低代謝狀態。Aβ水平與線粒體OXPHOS基因表達呈負相關，包括但不限于復合物Ⅰ和Ⅳ，KGDHC的活性下降可能是腦能量降低的重要原因[41,42]。線粒體H2O2產生的增加伴隨著胰島素抵抗，胰島素信號通路中PI3K和Akt陽性細胞數量在海馬區明顯減少，JNK磷酸化增加，Prx3表達降低，促進Aβ沉積，進一步研究發現伴隨著胰島素信號改變和胰島素抵抗，腦中膠質細胞代謝表型也發生改變[43]。正常情況下包裹著Aβ的小膠質細胞可以清除病理產物Aβ，但在出現Aβ沉積的大腦中，本應通過葡萄糖供能的小膠質細胞能量供應不足，活力減弱，無法正常行使清除功能[44]。腦長期處于能量低能狀態可誘導神經元凋亡和ROS生成，導致神經信號傳遞障礙等[45]。

圖1 AD進程中的腦能量水平變化規律

綜上，AD的高風險疾病和AD的各個階段都存在能量代謝的紊亂，并隨著疾病的發展呈現趨勢一致性。能量代謝障礙可能是AD的早期發病和疾病進展的共性環節，研究表明能量代謝障礙會促進氧化應激和AD病理產物累積。我們認為在AD危險性疾病中，病變局部或外周的葡萄糖攝取與產能低下到一定的程度時會導致中樞神經系統產能紊亂并導致AD的發生，在腦部環境被干擾后出現一段應激性產能增加，隨后降低，并在AD的全過程逐漸降低。因此，干預機體能量代謝障礙可能防止AD高危疾病向AD發展或AD防治的一個良好的潛在靶標。