三陰性乳腺癌轉化醫學藥物領域研究進展

石靜 牛立蓉

內蒙古醫科大學附屬醫院放療科（呼和浩特010050）

三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，多見于絕經前女士和肥胖人群［1-2］。根據基因表達差異可將三陰性乳腺癌分為基底細胞樣型、間充質干細胞型、間葉細胞型和LAR型等類型，約70%的三陰性乳腺癌屬于基底細胞樣型［3］。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌是一種極難治療且鮮有治療方案的疾病，預后差生存率低，骨轉移5年的生存率約16%，肺轉移的5年生存率約12%，肝轉移的5年生存率幾乎為零，但外科手術中它的放射療法、新輔助療法和化學療法中所用藥物與其他類型乳腺癌相似。轉化醫學最早應用于乳腺癌的分子靶向治療、分子分型、分子標志物的篩選和乳腺癌預后預測等方面［4］，對三陰性乳腺癌的臨床治療具有指導作用。本文針對三陰性乳腺癌轉化醫學藥物領域取得的突破性研究進展進行分析和思考。

1 抗表觀遺傳藥物

表觀遺傳學是指基于非基因序列改變而導致基因表達水平的變化。常見的有DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA編輯等，它們不改變基因的序列，但是會影響基因的表達［5］。在內分泌疾病進行的內分泌療法試驗中，CARBONE等［6］研究發現組蛋白去乙酰化酶HDAC抑制劑伏瑞斯特抗表觀遺傳藥物能恢復患者的敏感性。在2017年ASH年會上，EYRE等報道了HDACi CXD101藥物的Ⅰ期臨床試驗，該試驗采用傳統的3+3劑量爬坡方案，治療劑量從口服1 mg 2次/d，連續5，21 d為1個周期，逐漸遞增。在17例劑量≥16 mg 2次/d的患者中，3例患者獲得了部分緩解，1例復發的濾泡淋巴瘤患者獲得完全緩解，總反應率為23.5%，7例患者疾病穩定；中位無進展生存期為113 d。9例可以觀察到腫瘤體積減小，其中8例HR23B陽性。主要的3～4級血液學毒性為中性粒細胞減少及血小板減少。該研究初步證明了HDACi CXD101藥物在腫瘤治療中的安全性和有效性。CARBONE和EYRe的研究表明抗表觀遺傳藥物可應用于ER陰性乳腺癌的治療中。目前，DNA甲基轉移酶、組蛋白去乙酰化酶抑制劑等抗表觀遺傳藥物，均處于試驗階段，未進入臨床應用［7］。

2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑藥物

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶能修復受損的DNA。有學者認為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑通過抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶與受損DNA的結合在乳腺癌易感基因發生突變的癌細胞中發揮作用。TUTT等［8］在奧拉帕尼藥物的研究中，乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2發生突變的患者和復發性晚期乳腺癌患者在試驗的第二階段均被分成兩組，第一組患者持續服用最大劑量的奧拉帕尼藥物（400 mg，2次/d），第二組患者持續服用低劑量的奧拉帕尼藥物（100 mg，2次/d），研究表明持續服用最大劑量奧拉帕尼藥物的小組的總緩解率是41%，患者持續服用低劑量的奧拉帕尼藥物的小組的總緩解率是22%。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑藥物的出現為三陰乳腺癌患者提供了希望［9］。目前，該類藥物主要應用于乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2發生突變的患者和復發性晚期乳腺癌患者。

3 抗體-藥物共軛物

非轉移性黑色素瘤糖蛋白B能促進血管生成、遷移、入侵和轉移［10］，是刺激乳腺癌細胞惡性生長的信號，屬于一種消極的預后標記，該蛋白在40%的三陰性乳腺癌患者體內過表達［11］。CDX011是一種抗體-藥物共軛物，靶向作用于非轉移性黑色素瘤糖蛋白B。YARDLEY等［12］開展的第二階段藥物試驗結果表明，CDX011這種抗體-藥物共軛物在乳腺癌的治療中表現出臨床治療效果，與低表達非轉移性黑色素瘤糖蛋白B的癌癥患者相比，該藥物對非轉移性黑色素瘤糖蛋白B高表達的癌癥患者具有較好的療效。CR011-VCMMAE是一種單克隆抗體藥物，臨床研究表明CR011-vcMMAE對乳腺癌、萄膜黑色素瘤等腫瘤的治療有效。因此，CDX011和CR011-vcMMAE有望成為腫瘤免疫治療的靶向藥物。

4 Src蛋白激酶抑制劑藥物

Src酪氨酸激酶聯系的受體對細胞的生長和分裂是非常重要的，它具有雙重作用。正常情況下，酶的活性部位處于休眠狀態，被信號分子激活后，活性部位打開，同時細胞內部發生級聯反應將信號擴大，激活基因的表達，當信號變的不受控制或基因表達過度時，就有可能導致腫瘤等疾病的發生。達沙替尼能抑制BCR-ABL激酶、SRC家族激酶、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體，其在0.6～0.8 nmol的濃度下具有較強的活性，它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。TURKINA等［13］研究發現Src蛋白激酶抑制劑藥物達沙替尼對三陰乳腺癌表現出臨床效益。TSENG等［14］研究發現間充質干型三陰性乳腺癌的細胞系對藥物達沙替尼更敏感，在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急性期的進展，同時延長了荷瘤小鼠的生存期。在被批準上市的藥物中，Sprycel是一種能抑制多種構型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥，在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl、SRC激酶家族、EPHA2和PDGFR-B等激酶，通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病細胞的增殖，但正常紅細胞、白細胞和血小板仍可繼續增殖。Src蛋白激酶抑制劑藥物的出現為間充質干細胞型三陰性乳腺癌患者的治療提供了希望。

5 抗雄激素藥物

20%～40%的三陰乳腺癌患者體內表達雄激素受體。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細胞表達雄激素受體的三陰性乳腺癌晚期女性患者的治療上發揮作用，該結果發表在美國臨床腫瘤協會2015年年會上。在藥物試驗的第一階段和第二階段，研究者選取了118例腫瘤細胞表達雄激素受體的三陰性乳腺癌女性患者，在病情惡化期間，50%的患者每天接受160 mg的恩雜魯胺藥物治療，16周后開始表現臨床獲益的主要終點。試驗中，75例患者被評估，35%表現臨床獲益，其中2例患者獲得完全緩解，7例獲得部分緩解。臨床受益率＞24周的有29%，中位無進展生存期為14.7周。該研究表明運用全新的基因表達特征含量測定方法或可找到能從恩雜魯胺獲益更多的三陰性乳腺癌亞群。因此，我們推測轉化醫學藥物恩雜魯胺對晚期三陰性乳腺癌患者的治療具有一定的指導意義。

6 抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路藥物

近年來，在三陰性乳腺癌新輔助治療領域，涌現多個具有代表性的生物標志物，如PIK3、mTOR和AR。PI3K/AKT/mTOR信號通路在很多癌癥患者體內被激活。激活機制可通過腫瘤抑制基因PTEN功能失活、PI3K突變或擴增、AKT突變或擴增、激活生長因子受體以及致癌物質的誘導實現。PI3K/AKT/mTOR信號通路被激活后，信號可通過AKT延伸到其他信號通路，這些信號的傳遞有利于腫瘤細胞的存活、代謝、增殖、運動、遷移、入侵和血管新生［15-16］。TSENG等［17］研究表明，該信號途徑雖在不同類型三陰性乳腺癌患者體內被激活，但比例不同，其中BL型占 8.94%、IM型占13.82%、M型占 22.76%、MSL型占30.89%、LAR型占23.58%。宋爾衛等［4］推測在HER2陽性晚期乳腺癌患者中可篩選出對曲妥珠單抗聯合PI3K/mTOR抑制劑獲益的亞組人群，這有助于三陰性乳腺癌轉化醫學藥物的研發。目前，越來越多的生物標志物展現出臨床價值，能夠在疾病診斷、預后等方面作為制定治療方案的參考，其中具有代表性的轉化醫學藥物為AKT抑制劑Ipatasertib（GDC-0068）［18］。

7 鉑類化療藥物

鉑類藥物是一類在乳腺癌治療中被廣泛應用的化學藥。HUZARSKI等［19］對乳腺癌易感基因BRCA1發生變異的67例乳腺癌患者進行試驗，經過4個周期的藥物治療發現：接受順羧酸鉑藥物進行輔助化療的患者組的病理完全反應率為67%，顯著高于用多柔比星聯合環磷酰胺與多西他賽聯合環磷酰胺藥物進行輔助化療的治療組。此外，VON［20］等報道了GeparSixto的研究，結果表明三陰性乳腺癌患者中同源重組缺陷率為70.5%，同源重組缺陷率預測三陰性乳腺癌接受含卡鉑類新輔助化療方案后可獲得高pCR率。SIKOV等［21］研究結果也證實三陰乳腺癌患者對鉑類化療藥物反應良好。

8 結論

乳腺癌在腫瘤精準醫學研究中占比高達38%，位居各類腫瘤榜首［4］。在藥物的研發過程中，轉化醫學是將基礎研究的成果轉化成為實際患者提供的真正治療手段，強調的是從實驗室到病床旁的聯接，這一新興的醫學領域成為聯系基礎醫學和臨床實踐的重要紐帶［22-24］。目前，針對三陰性乳腺癌治療已開發出許多轉化醫學藥物，但是多數藥物仍缺乏特定有效的靶點，沒有一種藥物同時滿足反應率高、毒性小且廣普的條件［25-26］。對不同亞型的三陰乳腺癌患者，到底哪種藥物最為有效呢？對該問題目前還沒有很好的答案。但是隨著對三陰性乳腺癌轉化醫學等的深入研究，相信該問題的答案將會越來越清晰。為了早日找到答案，對三陰性乳腺癌轉化醫學藥物的研發仍需投入更多的心血和精力。

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