基于腦成像技術探討針刺治療功能性消化不良的腦區響應機制

趙映 王亞楠 龍濤 張璞玥 胡幼平 陳媛

成都中醫藥大學針灸推拿學院（成都 610075）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）［1］是一組常見的功能性胃腸道疾病，一種無明確器質性病因的胃腸道功能性疾病。造成FD的病因目前尚未完全闡明，胃動力異常和內臟高敏感性是FD發病機制中最重要的環節［2］。

FD的發病率大約為20%～25%，在亞洲的比例為8%～23%，嚴重影響了患者的工作、學習和生活，對FD的研究值得高度重視。其中樞機制研究主要來自于腦功能性成像，包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正電子發射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）、腦磁圖等，其中基于fMRI和PET應用的相關研究較為廣泛，本文將從fMRI和PET兩個方面來論述針刺治療FD的可行性及其中樞機制。

1 FD疾病的腦功能成像研究進展

1.1基于fMRI研究FD的中樞響應特征

1.1.1以fMRI技術研究FD腦結構異常fMRI是二十世紀九十年代以來影像學的一項新發展，目前在國外已經得到了廣泛的應用，已涉及到了科學研究的各個領域。ZENG等［3］以fMRI方法研究發現與健康受試者（healthy subjects，HS）相比，FD患者的灰質密度（gray matter density，GMD）在雙側前中央腦回、內側前額葉皮層、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和中扣帶皮層（middle cingulate cortex，MCC）、左眶額葉皮層和右腦島均有下降。在同源處理網絡區域中，FD患者的區域GMD與HS的差異顯著，而心理因素可能是影響FD患者區域腦結構的重要因素之一。

NAN等［4］關注FD患者腦結構改變，證明了與HS相比，FD患者的右側后腦島/上顳葉、右側下額葉和左側中扣帶回GMD顯著下降。內囊后肢、外囊的分數各向異性（fractional anisotropy，FA）增加。外囊及右側后腦島/上顳葉等腦區的結構變化是FD與HS腦結構差異的重要體現，這將為探索治療FD的大腦有效靶點奠定基礎。LIU等［5］通過fMRI比較FD患者的皮質厚度和皮質下體積與HS的潛在差異，發現FD患者的大腦區域包括感覺知覺、感覺運動整合、疼痛調節、情感和認知控制等功能區域有結構異常。

也有研究采用靜息狀態下的fMRI掃描監測FD患者與HS之間存在顯著的差異［6］，通過相關分析發現，FD患者背內側前額葉皮層、扣帶皮層與癥狀嚴重程度呈正相關；而MCC、眶額葉皮層、腦島、顳極和FD病程之間呈正相關。

1.1.2以fMRI技術研究FD腦功能異常FD中樞響應機制的腦功能連接的變化是國外近年來研究趨勢，ZHOU等［7］運用分數低頻振蕩振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF）分析方法發現FD患者存在大腦自發活動的異常，其中，右側島葉功能活動異常是FD患者中樞功能變化的重要特征。FD患者右側島葉的fALFF值增高與癥狀的嚴重程度呈顯著正相關。MAO等［8］關注FD患者整個大腦的靜息狀態功能網絡異常，發現異常的腦功能連接主要分布在邊緣或旁腦系統、前額皮質、顳頂葉區域和視覺皮層。此外有學者［9］研究FD患者半腦間的功能連接發現FD患者在腦島、前額葉以及丘腦等腦區均出現了半腦間功能連接度的增強。

2014年的研究發現ACC和丘腦與FD的嚴重程度有顯著相關性，在FD的疾病過程中，ACC和丘腦的功能異常可能發生［10］。

1.2基于PET研究FD的中樞響應特征從腦組織的代謝組學上來看，FD患者存在顯著的腦葡萄糖代謝異常。ZENG等［13］以腦氟-18氟脫氧葡萄糖示蹤的PET技術發現FD患者存在顯著的腦葡萄糖代謝增加，尤其是穩態神經網絡中。ACC、島葉、丘腦、下丘腦可能與FD嚴重程度相關，其功能活動異常是FD患者中樞功能變化的重要特征，可作為針刺治療FD經穴效應特異性研究的潛在靶點腦區。NAN等［12］基于PET發現FD患者在多個區域的葡萄糖代謝水平增高，無焦慮或抑郁癥狀的FD患者在腦島、ACC、MCC和中額葉皮質中也表現出增加的糖代謝。腦糖代謝可能處于心理脆弱性的惡性循環中，繼而胃腸癥狀增加。

LY等［13］采用PET驗證FD的異常腦區活動與那些神經遞質相關，FD患者在涉及內臟痛覺的腦區以及食物攝入量的穩態調節和享樂調節中具有顯著更高的大麻素1（cannabinoid-1，CB 1）受體敏感性，他們認為，在FD之前的一些區域的異常大腦活動，可能是由于持續的內源性大麻素系統功能障礙，認為它是治療的潛在新靶點。

2 針刺治療FD中樞效應機制的腦功能影像學研究進展

國際上對針灸治療FD中樞相應特征仍然是極具吸引力的熱點。除了對針刺的研究，也有研究探討針刺法與灸法治療FD的療效差異，結果發現兩組均能改善FD患者癥狀，其中與艾灸組相比，針刺組上腹痛，早飽，上腹燒傷均有明顯改善［14］。從FD的中樞響應機制中的腦功能連接變化這個研究趨勢上來看，2015年FANG等［15］發現針刺后FD患者的腦功能連通性發生了變化，他們選擇了一組感興趣的區域（regions of interest，ROI）觀察，針刺后FD患者的腦功能連接性降低。ROI與相應疾病靶點之間的連接性在針刺治療后均有顯著改善，但右側內側顳葉，海馬及右側下頂葉除外。

人體腦功能網絡分為默認功能網絡和任務功能網絡兩部分，針刺可以糾正腦網絡功能失衡。FANG等［16］采用fMRI發現在針刺后，FD患者的每一個體素的局部連接程度和基于一組種子點的功能連接降低，FD患者胃動力和氣體的影像學指標接近正常水平。針灸改善了FD的腦網絡，包括注意力、情緒、認知、控制和默認網絡，它與針灸治療緩解臨床癥狀、增強胃動力、提高胃泌素水平是一致的，這可能是針刺改治療胃腸道癥狀的中樞機制。

NAN等［17］采用多元模式分析發現，異常的大腦功能連接主要位于邊緣系統、前額葉皮層、顳頂區和視覺皮層內或跨邊緣系統。改變的大腦功能連接的有效性反映了FD的疾病病理生理學，這些異常的功能連接可能受FD臨床嚴重程度影響。

針灸也可以特異性激活大腦皮質特定功能區域，胡偉［18］等通過fMRI發現，針刺足三里時可明顯激活下丘腦及海馬等區域，針刺后血清胃泌素的分泌受到抑制，由此推斷針刺穴位-經絡-中樞-臟腑的作用路徑的存在。2014年有研究［19］在fMRI掃描下對FD和HS患者進行足三里針刺治療后的腦反應進行監測。與HS相比，FD的病人在右上側腦回中出現了fMRI信號的減少，雙側枕骨，雙側枕骨，雙側顳部，雙側顳下回，右下丘腦，左丘腦等腦區的fMRI的增加。針刺能改善FD患者的癥狀和情緒，針刺治療后，FD癥狀相關腦區在針刺后的中樞調節模式似乎不是特異性的。

ZENG等［20］采用PET-CT以探討針刺和假針刺誘發的腦糖代謝變化的差異，研究腦反應與臨床療效之間可能的相關性。針刺治療具有非特異性，對FD療效優于假針刺。針刺較假針刺更廣泛和顯著地降低了腦糖代謝。與假針刺組相比，針刺組腦島、ACC、前額葉皮質、下丘腦、海馬旁回、顳極等均出現失活，針刺治療不僅能影響軀體感覺和內臟感覺的共同通路活動而且還可能影響全身感覺和內臟感覺的共同通路，以此消除疼痛，情緒和內臟感覺，緩解癥狀。

另外有研究［21］功能狀態與針刺療效之間的關系，觀察針刺FD與HS足三里穴引起的不同腦反應，與HS相比，FD患者的右前扣帶皮質，右內側前額葉皮質，右眶額葉皮質，左上枕回和右側楔骨fMRI信號減少。此外，右腦島，右中央后回和右上角旁回存在fMRI信號增加，據此推測功能狀態是針灸療效研究的關鍵因素。李政杰等［24］發現針刺治療可改善FD患者癥狀和情緒狀態，累積針刺治療后，即時針刺足三里對FD患者病情相關靶向腦區的調節作用可能不具有特異性。有趣的是針刺和艾灸同一穴位時的腦功能響應具有明顯差異［23］。

此外從穴位特異性的中樞響應特征的研究上來看，KO等［24］通過fMRI技術來探討與假針刺相比較，針刺治療FD的療效及機制，證實了針刺組有一定比例的患者有一定的癥狀緩解，驗證了針灸的具體療效。陳媛等［25］同樣采用fMRI技術，探索不同用穴方案針刺治療FD患者的腦功能變化，發現不同用穴方案如胃俞募配穴、單用中脘穴、單用胃俞穴等，均可影響FD患者腦功能活動，其中相對于單用中脘穴、單用胃俞穴，胃俞募配穴針刺更能集中地影響FD患者的邊緣系統腦區的功能活動。腦島的調節，可能是胃俞募配穴治療FD的重要機制。有趣的是，除了對中樞機制探討，2018年湯凈等［26］通過體表穴位神經調控刺激患者足三里和內關穴發現可以改善患者的胃容性，降低內臟高敏性，推斷針灸可能是通過調節自主神經來治療FD的。

3 討論與展望

FD的發病率日趨增高，對FD的深入探索，可為廣大患者減輕負擔，帶來福音。針刺是一種不同于藥物、手術的傳統療法，目前針刺在國際上越來越多被接受為FD的替代療法，過去10年，大量臨床試驗證明了針刺對改善胃腸癥狀以及胃腸動力等的有效性，盡管針灸未能增加血漿胃動素濃度，但是針刺治療FD是可行的，針灸能有效緩解FD癥狀和改善生活質量，沒有嚴重的不良事件［27］。

目前針刺的治療FD的中樞響應機制還未明確。在FD腦功能影像學蓬勃發展的基礎上對針刺治療FD的中樞機制進行深入探討，針灸可以特異性激活大腦皮質特定功能區域，腦島、ACC、MCC、丘腦、小腦是與FD病情密切相關的核心腦區。針刺的大部分臨床療效是中樞神經系統介導的，在幾乎所有的報道中，不論研究方式和分析方法都可以發現腦島、ACC、丘腦和下丘腦的激活。

腦功能影像學的發展逐步揭示FD病理基礎，有研究檢索了近5年針灸治療FD的文獻，總結認為針刺治療FD是多發性的，調整腦腸軸的功能是重要的機制之一［28］。隨著腦腸軸概念提出，FD的中樞機制研究也得到了越來越多的關注。在2017年報道中越來越多的證據表明中樞神經系統在FD的發展和維持中起著至關重要的作用。特別是中腦導水管周圍灰質［29］，中腦導水管周圍灰質在疼痛和情緒調節中發揮重要作用。

腦功能影像學目前對FD的中樞響應特征研究很多，涉及到大腦結構變化的研究相對較少，今后的研究方向可再深入。最近有一個非常有意思的試驗，多層次，更加深入的研究針刺對FD的影響，該試驗的重點是通過隨機對照功能性腦部影像學檢查來研究受針刺得氣影響，對FD的長期療效影響可能的中心機制，旨在重新確定針灸的長效作用［30］。探討針刺得氣對FD長期療效影響確實是一個值得重視的研究方向。

另外許多試驗結論來自于小樣本試驗，并不能被認為是相關研究的科學性嚴謹的結果，盡管針灸療法對FD的有效性已得到認可，但現有報告仍具有矛盾性，迄今尚未提供有力的證據。今后FD相關功能影像學研究應完善為相應的大樣本多中心的隨機對照試驗，以期得到更加嚴謹的結論。