胸腺五肽聯合左氧氟沙星治療對復治菌陽性肺結核實驗室指標及臨床療效的影響

王茂軍(河南省濮陽市第五人民醫院內一科，河南 濮陽 457000)

結核病是由結核桿菌感染所致的肺部慢性傳染疾病，也是死亡率最高的單一細菌傳染性疾病。復治菌陽肺結核多因臨床不合理用藥或結核桿菌產生耐藥性造成[1]。相關研究表明，炎性因子表達異常、免疫功能低下與復治菌陽肺結核發生發展相關[2]。含左氧氟沙星化療方案可緩解臨床癥狀，但在促進痰菌轉陰、病灶吸收療效不太理想[3]。胸腺五肽是一種具有雙身免疫調節功能的多肽類藥物，目前廣泛應用于肺結核治療中[4]。國內外多從臨床癥狀、臨床療效展開研究，本文采取隨機對照研究的方法，探討胸腺五肽聯合左氧氟沙星對復治菌陽性結核患者血清炎性因子及免疫功能的影響，旨在分析聯合治療的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年2月至2016年2月收治的復治菌陽性肺結核患者60例，納入標準：①均符合《中國結核病分類法》[5]復治菌陽性肺結核診斷標準；②年齡35～70歲；③不規范治療或初治治療失敗。排除標準：①嚴重肝腎功能異常者；②妊娠期或哺乳期女；③體質過敏者；④精神類疾病者。在取得醫院倫理委員會批準、患者或家屬簽署知情同意書的前提下，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各30例。觀察組男18例，女12例；年齡36～70歲[(48.36±5.24)歲]；病程2～10年[(6.35±0.72)年]；肺結核類型：浸潤型20例，慢性纖維空洞型10例。對照組男20例，女10例；年齡35～68歲[(48.30±5.35)歲]；病程3～10年[(6.32±0.85)年]；肺結核類型：浸潤型18例，慢性纖維空洞型12例。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2方法所有患者均給予3 hRZE/6 hRE常規抗結核治療方案，H：異煙肼(西南藥業股份有限公司，國藥準字H1402249，規格0.1 g×100 s)，0.3 g/次，1次/d；R：利福平(哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23022666，規格0.225 g×100粒)，0.45 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020800，規格0.25 g×100 s)，1.5 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇(北京雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11022291，規格0.25 g)，0.75 g/次，1次/d。

對照組加用鹽酸左氧氟沙星膠囊(廣州白云山制藥股份有限公司，國藥準字H19999336，規格0.1 g)，0.2 g/次，2次/d；觀察組在對照組基礎上聯合應用胸腺五肽(武漢華友生物制藥有限公司，國藥準字H20058514，規格10 mg/支)靜脈滴注，3～4 mg加入100 ml氯化鈉溶液中，1次/d。兩組患者均連續治療8周。

1.3觀察指標血清炎性因子：治療前、治療8周后，采集兩組空腹靜脈血4 ml，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。免疫功能：治療前，治療后，同上取血清，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、計算CD4+/CD8+。不良反應：統計兩組低熱、藥疹、關節痛、消化道癥狀等不良反應發生率。

1.4觀察指標治療8周后，參照中國防癆協會《耐多藥結核化療治療的意見(試行)》[6]，觀察痰菌轉陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率、臨床癥狀改善率。痰菌轉陰指痰結核涂片連續2個月不復陽，病灶吸收指吸收后直徑≥1/2原直徑，空洞閉合縮小指空洞直徑<1/2原直徑，臨床癥狀改善率指患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀消失或明顯緩解。

1.5統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床療效比較觀察組痰菌轉陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率、臨床癥狀改善率均明顯高于對照組(P< 0.05)。見表1。

表1 兩組肺結核患者痰菌轉陰率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率比較 [n(%)]

2.2血清炎性因子比較治療前兩組炎性因子含量比較差異無統計學意義(P> 0.05)；治療8周后，兩組血清炎性因子均低于治療前，觀察組低于對照組(P< 0.05)。見表2。

2.3免疫功能比較治療前兩組免疫功能指標比較差異無統計學意義(P> 0.05)；治療8周后，除CD8+外，兩組其余免疫功能指標均高于治療前，觀察組高于對照組(P< 0.05)。見表3。

表2 兩組炎性因子含量比較 (pg/ml)

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

表3 兩組T淋巴細胞亞群比較

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

2.4不良反應比較兩組均有低熱、藥疹、關節痛、消化道癥狀等不良反應發生，差異無統計學意義(P> 0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

結核桿菌最重要的生物學特性為耐藥性，治療過程中常發生耐藥情況，導致初治失敗，最終發展為復治菌陽性肺結核。由于存在耐藥現象，復治菌陽性肺結核治療難度增加，常規抗結核治療方案治療效果并不理想。2016年，世界衛生組織“耐藥結核病治療指南(2016年更新版)”將耐藥結核病治療藥物分為A、B、C、D類，其中左氧氟沙星為A類核心藥物，也是一種廣譜抗菌用藥，與抗結核藥物無交叉耐藥現象，且聯合應用可產生疊加效應，其作用機制主要為抑制細菌DNA旋轉酶活性，能夠有效阻斷結核菌DNA合成[7]。

相關研究表明，肺結核患者因結核桿菌侵襲，機體將發生炎性因子介導的免疫反應，且細胞免疫在免疫反應中起著決定的作用[8，9]。機體受到結核桿菌感染后，將激活釋放TNF-α，進而產生級聯效應，促進粘附因子、巨噬細胞活化；IL-6是一種促炎細胞因子，IL-10是一種抑炎細胞因子。何慶周等[10]研究認為，TNF-α、IL-6等炎性因子表達水平與結核活動性密切相關，在肺結核發生、發展過程中發揮著重要的作用。林小田等[11]通過對160例重癥肺結核的隨機對照研究中，認為胸腺五肽聯合治療能夠下調重癥肺結核患者血清IL-6、IL-10、TNF-α含量，提高陰轉率、病灶吸收率，本文胸腺五肽應用于復治菌陽性肺結核患者治療中，所得結論也支持該文獻觀點，而且并不增加治療過程中的不良反應。

細胞免疫低下、體液免疫過強是肺結核重要發病機制，當免疫功能狀態低下時，患者體內結核桿菌繁殖異?；钴S，導致突變株、耐藥菌株增加，影響化療效果[12]。調節細胞免疫功能殺滅結核分枝桿菌的能力。胸腺五肽由精氨酸等五種氨基酸組成，可選擇性地誘導T細胞分化，增強機體免疫應答能力，而且胸腺五肽主要成分胸腺α1與結核分枝桿菌非常相似，可促進T淋巴細胞成熟[13]。藥理研究表明，胸腺五肽具有抑制過強免疫、增強免疫抑制免疫功能的雙向調節作用[14]。本文研究中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T淋巴細胞均明顯高于對照組，與劉士甫等[15]、Wang等[16]文獻報道基本相似。

本文研究結果表明，胸腺五肽聯合左氧氟沙星有助于提高復治菌陽性肺結核患者臨床療效，且安全可靠，可能與降低患者血清炎性因子、改善細胞免疫等有關。本文的局限性有二：一是缺乏對炎性因子、細胞免疫的動態觀察，二是缺乏對胸腺五肽聯合左氧氟沙星可能作用機制的深入分析，需要今后擴大樣本作進一步的研究。

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