不同發病年齡段帕金森病伴輕度認知功能障礙的特點及相關因素分析

蘇 英，黃 睿，羅永杰 ，2(.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 60072)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)非運動癥狀近年來受到廣泛的關注，其中睡眠障礙，便秘和認知損害發生率最高[1]，嚴重影響了患者的生活質量，同時也給家屬及社會帶來了沉重的負擔。帕金森病輕度認知功能障礙(Parkinson’s disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)不僅影響患者的生存質量，也是PD進展為帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)的危險因素。對PD-MCI全面研究不僅可為早期識別可轉化為PDD的PD患者提供生物學標記物，也為PD-MCI及PDD的早期干預提供有利依據。PD-MCI主要以執行功能、視空間能力、注意力及工作記憶力、語言、記憶力損害等多個方面認知功能損害為主[2]。國內外已有大量學者對PD-MCI的特點及相關因素進行研究，但尚未達成一致結論。本研究采用橫斷面調查方法，探討不同發病年齡段PD患者認知損害特點及影響因素，為臨床上早期識別并治療PD-MCI提供有效依據，以降低PDD的發生率，從而提高患者生活質量及減輕照料者負擔。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年6月至2017年5月在四川省人民醫院神經內科門診就診及住院的140例PD患者，納入標準：診斷符合國際運動障礙協會(Movement Disorder Society，MDS)2015年推出的PD臨床診斷新標準[3]；排除標準：①MDS工作組所擬定的診斷標準[4]診斷為PDD；②感染、藥物、腦血管病等導致的繼發性帕金森病綜合征及多系統萎縮、進行性核上性麻痹等帕金森病疊加綜合征；③有其他可解釋認知功能損害的原因(例如譫妄、中風、重度抑郁、代謝異常、藥物副作用或腦外傷；④臨床醫師認為PD相關的伴隨癥狀可顯著影響認知功能檢測(例如運動損害或重度焦慮、抑郁、日間過度嗜睡或精神疾病)。所有PD患者均簽署知情同意書，并獲四川省人民醫院倫理委員會批準。其中14例患者符合上述PDD診斷標準為很可能的PDD，其余126例患者中，男75例(59.5%)，女51例(40.5%)，年齡37～85歲[(65.27±9.34)]，病程1～30年[(5.33±4.84)年]，小學及以下文化42例(33.4%)，中學文化46例(36.5%)，專科及以上文化38例(30.2%)。

1.2PD-MCI診斷及入組標準PD-MCI診斷標準[5]：①患者或知情者報告，或臨床醫師觀察到，在 PD 的基礎上逐漸出現認知功能的衰退；②客觀檢查存在 MCI 的證據，如蒙特利爾認知評估量表(MoCA) 評分<24 分[6]；③簡易精神狀態檢查量表(MMSE) 評分：文盲> 17 分，小學> 20分，中學或以上>24 分；④日常生活能力基本保持正常。以發病年齡<50歲作為早發型PD患者，≥65歲作為晚發型PD患者，≥50歲且<65歲作為中間型PD患者。按照上述標準結合PD患者發病年齡分為早發型PD-MCI組13例(9.3%)、早發型帕金森病不伴認知功能障礙(PD-NCI)組10例(7.1%)、中間型PD-MCI組35例(25.0%)、中間型PD-NCI組20例(14.3%)和晚發型PD-MCI組30例(64.3%)、晚發型PD-NCI組18例(12.9%)。

1.3研究方法①一般臨床資料的收集：包括年齡、性別、發病年齡、教育程度、病程、左旋多巴等效劑量(LED)等。②運動評估：PD 患者病情測定采用統一帕金森病評定量表第三部分(UPDRS III)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期。③神經心理評估：采用MMSE和MoCA(北京版)對PD患者進行全面認知功能評估；Hopkins詞語學習測驗修訂版(HVLT-R)評價PD患者記憶功能，本研究只統計短時自由回憶及20分鐘后延遲自由回憶數目；數字廣度測試(順背和倒背)評價患者注意力及工作記憶力；連線測驗(TMT-A和TMT-B)評價患者執行功能；言語流暢性測試(VFT)評價患者語言表達能力；采用畫鐘測驗(CDT)(Sunderland版本)：評價患者視空間能力；漢密爾頓抑郁、焦慮量表(HAMD、HAMA)對 PD 患者進行抑郁、焦慮評估；愛潑沃斯思嗜睡量表(ESS)評估PD患者白天嗜睡程度；RBD睡眠量表(SQ)評估是否存在快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)。

1.4統計學方法運用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理和分析。計量資料以均數±標準差表示，兩樣本總體方差齊時采用t檢驗，總體方差不齊采用t′檢驗，不符合正態分布時用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；分析早發型、中間型及晚發型PD-MCI組患者MoCA評分和潛在影響因素之間的相關性采用Logostic進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1各發病年齡段PD-MCI發生率140例PD患者中，有78例(55.71%)伴有輕度認知功能障礙(PD-MCI)，有48例(34.29%)PD-NCI，有14例(10%)伴有癡呆(PDD)。晚發型、早發型、中間型PD患者的MCI發病率差異無統計學意義(P> 0.05)。

2.2不同發病年齡段PD-MCI組與PD-NCI組各認知域得分比較早發型PD-MCI患者主要以記憶力損害為主，包括短時記憶及延遲記憶。中間型PD-MCI在各認知域均有損害，各亞類間差異無統計學意義(P> 0.05)。晚發型PD-MCI患者以執行功能及短時記憶損害為主，見表1～表3。

表1 早發型PD-MCI和早發型PD-NCI各認知域得分比較 (分)

表2 中間型PD-MCI和中間型PD-NCI各認知域得分比較 (分)

*為t′值，其余為t值

表3 晚發型PD-MCI和晚發型PD-NCI各認知域得分比較 (分)

2.3PD-MCI組和PD-NCI組一般臨床資料比較

早發型PD-MCI組及PD-NCI組在受教育時間、病程、LED、Hoehn-Yahr 分期、UPDRS-II、UPDRS-III、HAMD、HAMA、ESS、RBD、ADL、PDQ-39方面比較差異均無統計學意義(P> 0.05)；中間型PD-MCI組較中間型PD-NCI組，患者受教育時間更短、左旋多巴等效劑量更大、抑郁程度更重(P< 0.05)；晚發型PD-MCI患者組較晚發型PD-NCI組患者受教育時間更短、運動癥狀更明顯、焦慮及抑郁情緒更重、白天嗜睡更容易發生(P< 0.05)。見表4、表5。

表4 中間型PD-MCI和PD-NCI單因素比較

2.4Logistic回歸分析早發型、中間型及晚發型PD-MCI組患者MoCA評分和有意義的影響因素之間的相關性采用Logostic進行多因素分析。結果顯示影響中間型及晚發型帕金森病認知功能的主要影響因素為受教育時間；其次中間型PD患者認知功能與抑郁程度相關；晚發型PD患者認知功能與焦慮情緒相關。見表6、表7。

表5 晚發型PD-MCI和PD-NCI單因素比較

表6 中間型PD-MCI危險因素的Logostic回歸分析結果

表7 晚發型PD-MCI危險因素的Logostic回歸分析結果

3 討論

PD在我國65歲以上人群中總體患病率為1.7%[7]，多數研究以50歲以下年齡段作為早發型PD[8,9]。本研究首次討論了不同發病年齡段PD-MCI的特點及相關影響因素。采用MoCA 23/24分篩查MCI的敏感度(92%)和特異度(78%)可獲得最佳平衡，高于MMSE 29/30分(P< 0.001)[10]。本研究發現55.71%患者符合PD-MC診斷標準，與國外報道相似[11]，其中早發型PD-MCI為48.15%，中間型PD-MCI為56.45%，晚發型PD-MCI為58.82%，三者發病率比較差異無統計學意義。早發型PD-MCI患者主要以記憶力損害為主，包括短時記憶及延遲記憶，其次為復雜的執行功能受損，在注意力及工作記憶力、視空間能力、語言、簡單的執行功能方面未見明顯損害。中間型PD-MCI在各認知域均有損害，按照得分率高低損害嚴重程度依次為短時記憶、執行功能、延遲記憶、語言、視空間能力、注意力及工作記憶力。晚發型PD-MCI患者以執行功能及短時記憶損害為主，其次為視空間能力、注意力及工作記憶力，而延遲記憶及語言未見明顯損害。可以得出記憶力及執行功能損害是PD-MCI最常見的認知損害類型，這與國內外報道相似[12，13]。導致PD-MCI患者出現上述認知功能障礙的原因主要包括：①大腦皮質萎縮：研究發現PD-MCI患者在左側島葉、左前額及左中顳葉區域有明顯的灰質萎縮，控制年齡，教育、心血管疾病危險因素后行多元回歸分析得出左側島葉灰質萎縮與執行-注意功能障礙呈顯著正相關，這些區域灰質萎縮出現在PD早期階段，可能作為預測帕金森病癡呆的生物標記物[14]。②腦內神經遞質改變：帕金森病的黒質多巴胺能神經元顯著丟失，黒質紋狀體多巴胺能通路變性直接導致了運動癥狀，越來越多的證據表明多巴胺消耗從運動區域延伸到皮質紋狀體區域，從而影響了大腦皮層參與認知任務的執行。有學者得出紋狀體多巴胺去神經支配及島葉D2受體缺失可導致PD-MCI，其中對執行功能損害尤為突出[15]，也有研究顯示PD患者認知功能的損害可能與多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等多種神經遞質的異常相關[16]。③異常蛋白沉積：一項前瞻性隊列研究指出基線水平較低的腦脊液Aβ1-42與認知功能的減退相關，而降低的Aβ1-42是帕金森病認知功能障礙的獨立預測因子[17]。α突觸核蛋白是路易小體的主要成分，最近一篇研究報道腦脊液降低的α 突觸核蛋白濃度將提示會帕金森病早期認知損害，特別是執行-注意能力的減退[18]。雖然目前大量研究發現了PD伴認知障礙的不同類型生物學標志物，包括腦脊液、影像學、神經電生理、遺傳、血液等，但大多缺乏特異性，還需得到進一步研究。

PD-MCI影響因素較多，本研究單因素分析得出中間型PD-MCI患者受教育時間短、左旋多巴等效劑量大、抑郁程度重更容易發生輕度認知損害，晚發型PD-MCI患者認知損害與受教育時間短、運動癥狀明顯、焦慮抑郁程度重相關。兩組患者輕度認知功能損害與年齡、病程、性別、快速眼球運動睡眠行為障礙無相關性。多因素Logostic回歸分析顯示受教育時間短是中間型PD-MCI及晚發型PD-MCI共同的獨立危險因素，其次中間型PD-MCI獨立危險因素還包括抑郁，而焦慮則是晚發型PD-MCI的獨立危險因素。Santangelo等[19]研究發現PD-MCI患者與PD-NCI患者在年齡、發病年齡、病程上無統計學差異，而PD-MCI患者受教育時間顯著低于PD-NCI患者。一項納入65 例 PD 患者，結果得出PD-MCI 組患者發病年齡顯著高于 PD-NCI 組(P<0.05)，受教育程度顯著低于 PD-NCI 組(P< 0.05)，2組患者性別及病程無統計學差異[20]。研究報道抑郁癥在早發型PD患者中最常見，其次常見于中間型PD患者(早發型48.3%vs中間型35.1%vs晚發型22.1%，P< 0.001)[21]，PD合并抑郁的患者存在從腹側被蓋區到額葉的多巴胺能傳導通路的破壞[22]，可能是發生MCI的病理生理學機制。焦慮在晚發型PD患者中更常見[23]，研究認為[24]，在控制年齡、教育和運動癥狀嚴重程度后，伴有焦慮的PD患者認知功能損害是不伴焦慮患者的3倍，且伴有焦慮的PD患者在記憶方面的損害是不伴焦慮患者的2倍。所以焦慮是影響晚發型PD患者認知功能的重要危險因素。本研究未得出早發型PD患者認知損害的影響因素，可能與納入早發型PD患者樣本量較少有關系。

綜上所述，輕度認知損害在PD患者中很常見，不同發病年齡段的PD患者輕度認知損害的類型有所差異，但多以記憶力及執行功能損害為主。發病年齡越晚的PD患者，導致其產生認知損害的因素越多，且嚴重影響了患者的生活質量。臨床上應該早期識別PD-MCI患者，并對PD患者認知損害的影響因素進行介入處理，從而提高PD患者的生活質量。

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