成人繼發噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥臨床及預后分析

姜 濤，肖 蓉，陳 姣，黃 娟，李 慧，李成龍，黃曉兵，王曉冬(四川省醫學科學院·四川省人民醫院血液科，四川 成都 610072)

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是NK細胞或/和T淋巴細胞異常引起細胞因子過度釋放從而導致細胞因子風暴累及多個系統，最終導致多個器官功能障礙的一類臨床綜合征。其中成人HLH多數為繼發性，最常見繼發于淋巴瘤、EB病毒感染及風濕免疫性疾病。成人繼發HLH臨床表現多樣，起病緩急不同，常常累及多個器官和系統，給臨床診斷帶來極大的困擾，同時不同患者對治療的反應也有很大區別，預后相差較大，本文通過回顧性分析87例成人繼發HLH病例的臨床資料，對HLH的診斷及預后危險因素做初步探討。

1 對象及方法

1.1研究對象選擇本院2007年1月至2016年12月收治的成人繼發性HLH病例87例。其中男56例，女31例，年齡20～68歲，中位年齡47歲。以國際組織細胞學會制訂的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥HLH-04標準作為診斷標準，所有患者均符合至少五條診斷標準[1]。

1.2方法

1.2.1臨床資料 所有病例均進行血常規、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、血脂、血清鐵蛋白、骨髓細胞學、血清病毒學等檢查，對伴有中樞神經系統癥狀的病例收集腦脊液并檢查，對懷疑家族性遺傳病例進行穿孔素基因、UNCl3D基因等的檢測。部分病例進行NK細胞功能及可溶性CD25定量檢測。回顧性分析納入病例臨床及實驗室資料，所有病例由兩位專家重新評定診斷，所有病例均滿足8項診斷標準的至少五項及以上。同時對所有病例均計算了H score評分[2]。

1.2.2治療方法 所有病例均使用糖皮質激素治療，明確為腫瘤相關的病例病情穩定后按相應腫瘤類型選擇治療方案，31例患者參照HLH-04治療方案使用地塞米松、鬼臼乙叉甙(VP-l6)，其中2例患者同時使用環孢素，1例進行了異基因造血干細胞移植。

1.2.3觀察指標 電話或信件回訪所有病例的轉歸情況，對所有病例的臨床資料及實驗室檢查結果進行回顧性分析，比較兩組病例相關臨床資料及實驗室檢查結果。疾病相關生存分析(DSS)統計自診斷到出現疾病相關死亡事件或最后一次隨訪的時間，事件定義為因HLH疾病進展或治療相關毒性導致的死亡。

1.3統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier曲線法，log-rank法進行統計分析，Cox回歸模型進行多因素分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床特點87例患者中繼發于惡性淋巴瘤47例(54.0%)，急性髓系白血病3例(3.4%)，EB病毒感染相關16例(18.3%)，結核相關1例(1.1%)，黑熱病相關3例(3.4%)，繼發于甲狀腺功能亢進1例(1.1%)，特發性4例(4.6%)，風濕免疫性疾病相關12例(13.8%)。臨床表現中八條診斷標準的情況是鐵蛋白增高87例(100%)，發熱86例(98.9%)，血細胞減少大于兩系82例(94.3%)，脾臟腫大62例(71.3%)，高甘油三酯血癥36例(41.3%)，低纖維蛋白原42例(48.3%)，可溶性白細胞介素2受體增高26/26例(100%)，NK細胞功能降低11/19例(57.9%)，骨髓涂片查見噬血現象46例(52.9%)。其他的臨床表現包括肝臟腫大44例(50.6%)，肝功能損害表現轉氨酶增高73例(83.9%)，黃疸48例(55.2%)，堿性磷酸酶增高77例(88.5%)，乳酸脫氫酶(LDH)增高80例(92%)，低白蛋白血癥57例(65.5%)，低鈉血癥62例(71.3%)，神經系統損害31例(35.6%)。本組病例H score評分為169～237分，中位評分是202分。

2.2臨床轉歸87例患者中好轉或痊愈31例(35.6%)，死亡56例(64.4%)。其中，腫瘤相關51例，非腫瘤相關36例。腫瘤相關HLH死亡39例，死亡率76.5%，非腫瘤相關HLH死亡17例，死亡率47.2%。兩組死亡率比較差異有統計學意義(χ2=7.871，P<0.05)。腫瘤相關中位生存期39天，非腫瘤相關中位生存期未達到，見圖1。

圖1 生存分析

2.3影響預后的因素Cox回歸分析提示，年齡大于60歲、腫瘤相關、血小板<30×109/L、纖維蛋白原<1.0 g/L是成人HLH的不良預后因素，見表1。

表1 影響成人繼發HLH預后因素分析

3 討論

HLH是由于免疫異常活化以及過度炎癥反應導致組織器官損傷的一類綜合征[3]，其臨床表現復雜多樣，常常累及多個系統[4]，最終導致多器官功能衰竭而危及生命。HLH臨床上可分為原發和繼發兩大類，其中原發以兒童為主，又叫家族性，而成人則多為繼發性[5]。成人繼發性HLH通常繼發于惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病、器官或干細胞移植等，由于背景疾病多樣，而臨床表現往往有重疊現象，因此HLH易出現漏診、誤診[6]。本研究所納入病例顯示發熱、脾臟腫大、血細胞減少是成人HLH的最常見臨床表現，鐵蛋白升高、乳酸脫氫酶增高、低白蛋白及轉氨酶增高是最常見的檢驗異常，與既往報道類似[7]。

目前成人HLH的診斷仍采用國際組織細胞學會的HLH-04標準，但是由于該標準是基于兒童原發性HLH的臨床研究制定，在成人HLH中的診斷效能不如兒童原發性HLH[8]。一項基于13個國家和地區的26位專家的Delphi調查分析顯示以下為成人HLH的重要臨床特征：潛在性疾病、發熱、臟器腫大、血細胞減少、血清鐵蛋白升高、LDH升高及發現骨髓噬血細胞[9]。在我們的本組病例中也顯示最常見的臨床和實驗室異常是發熱、鐵蛋白增高、LDH水平升高、兩或三系血細胞減少、肝功能損害及堿性磷酸酶增高在成人HLH中的發生也很常見，而高甘油三酯血癥及低纖維蛋白原血癥相對其他標準發生率偏低。在Delphi調查分析基礎上發展的H score評分標準主要是基于臨床特征，簡便易行，以169分為閾值時其敏感性為93%，特異性為86%，準確性可達90%[2]。本組病例的H score評分均在169分以上，中位評分為202分，顯示H score評分與HLH-04標準有很好的一致性，由于H score評分不需要特殊的檢查如可溶性CD25及NK細胞功能，其計算可在線免費進行，因此適合臨床推廣，尤其基層醫院[2]。

成人HLH臨床過程兇險，預后差，其中背景疾病對預后的影響最大，其中以繼發于惡性腫瘤預后最差[6]，在本組研究中腫瘤相關的病例中位生存期明顯短于非腫瘤相關的病例。繼發于惡性腫瘤的HLH其治療往往以處理原發腫瘤為主[10]，但是很多患者在并發HLH的時候往往難以耐受化療，這也是腫瘤相關HLH預后差的原因之一，我們的經驗是在早期予以依托泊苷聯合糖皮質激素控制過度活化的炎癥[11]，待病情穩定后再予以針對性的化療。非腫瘤相關的HLH中以EB病毒感染相關為最常見，其次為自身免疫性疾病，EB病毒感染相關HLH預后差異較大，能否清楚感染的病毒是藥物治療有效的關鍵[11]。本研究發現血小板減少、纖維蛋白原降低以及年齡是影響HLH預后的重要因素。年輕患者早期接受足量依托泊苷治療是改善預后的重要手段[12]，而老年患者往往在治療后出現嚴重骨髓抑制、合并嚴重感染導致治療失敗。血小板減少和纖維蛋白原降低可能反映了持續的噬血、脾功能亢進以及炎癥因子風暴的持續[13]。

成人繼發HLH病因復雜，臨床表現多樣，預后差，早期識別診斷和早期治療是改善預后的重要措施，針對原發疾病的積極治療是改善預后的關鍵。年齡、血小板減少、纖維蛋白原降低能夠作為臨床預測預后的重要指標。

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