脾多肽聯合125I粒子植入及吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果分析及對患者免疫功能的影響

杜恩輔，徐 霖，周選民，劉梅訊，張曉龍，崔 寧，侯平志，余惠芬

(湖北醫藥學院附屬十堰市太和醫院醫學影像中心，湖北 十堰 442000)

胰腺癌是常見的消化系統腫瘤疾病，其發病隱匿，惡性程度較高，早期的診斷率較低，多數確診時已經無法進行手術治療[1]。放化療是胰腺癌的主要治療手段，但療效不佳。研究表明[2]，125I粒子植入對于中晚期胰腺癌的治療具有較好的效果。吉西他濱是治療胰腺癌的一線藥物，但效果卻不盡人意[3]。為了探討脾多肽聯合125I粒子植入及吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果，本文對72例晚期胰腺癌患者進行回顧性研究。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年5月至2016年4月我院門診收治的、無法手術治療、臨床資料完整的72例晚期胰腺癌患者，均經過CT、MRI、病理學以及細胞學檢查確診。納入標準：既往未接受過化療、放療及其他治療；預計生存期超過3個月；KPS評分超過60分；簽署知情同意書；經本院倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重心肝腎等臟器疾病；合并胰腺炎；有膽管或膽道梗阻；腹壓增高；血液系統疾病；其他惡性腫瘤疾病；精神疾病。將患者分為觀察組和對照組各36例，兩組病癥、年齡、性別等基線資料比較差異均無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般比較

1.2治療方法對照組采用125I粒子植入聯合吉西他濱治療。125I粒子植入方法：在術前先將CT檢查的掃描圖傳進放療計劃系統(TPS)，根據腫瘤大小，畫出靶區，確定好處方劑量，然后根據以上數據計算靶區體積、匹配周邊劑量，繪制出等劑量曲線、粒子空間分布、粒子放射性活度，最后確定進針路徑、針數和粒子數。在手術前24 h內禁飲食，在手術前12 h口服導瀉藥，術前注射止血針。患者取仰臥位，在CT引導下，進針深度到達病灶的最深處，距離腫瘤邊緣約1.0 cm，確保回吸無出血、胰漏，植入粒子的間隔為0.5～1.0 cm，采用Mick粒子植入槍后退式方法將125I粒子植入，防止對胰管和大血管造成傷害。對照組共植入粒子1116枚，每例患者植入中位粒子數31枚(15～66枚)。術后患者進行常規止血、止痛、抗感染、抑酶分泌等對癥治療。125I粒子植入后1周內根據患者恢復情況進行化療。吉西他濱(山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20123341)1000 mg/m2，靜脈滴注30 min，Qd，每個療程的第1、8天。同時給予0.9%氯化鈉注射液260 ml靜脈滴注，以21 d為1周期，共完成4個療程。

觀察組采用脾多肽聯合125I粒子植入、吉西他濱治療。125I粒子植入和吉西他濱方法同對照組。觀察組共植入粒子1094枚，每例患者植入中位粒子數30.4枚(14～66枚)。脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司，國藥準字H22026497)10 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，Qd，每個療程的第1～10天。

1.3觀察指標所有患者隨訪6～12個月，觀察①血清腫瘤標志物：糖類抗原199(CA199)、糖類抗原242(CA242)。血清CA199采用化學發光法檢測，試劑盒來自北京金豪制藥股份有限公司；血清CA242使用放射免疫分析法檢測，試劑盒來自上海信帆生物科研所；使用瑞士羅氏公司Cobas e411全自動化學發光免疫分析儀。②免疫功能指標檢測：治療前后采集患者肘靜脈血4 ml放入肝素抗凝管中，在6 h內送檢T細胞亞群和自然殺傷(NK)細胞，T細胞亞群包括CD3+、CD4+、CD8+，同時計算CD4+/CD8+百分比。檢測設備為流式細胞儀，型號為美國BD Biosciences AccuriC6 流式細胞儀。③生存情況：無進展生存期(PFS)指從治療開始直至疾病進展或死亡，生存期(OS)指從治療開始直至死亡或隨訪截止。④不良反應：包括胰漏、乳糜漏、腹水、出血、感染、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等)、骨髓抑制、肝損害等。

1.4療效評價根據實體瘤療效評價標準(RECIST)[4]：完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶總體積縮小超過30%；穩定(SD)：腫瘤病灶總體積有所縮小但未達PR、PD標準；疾病進展(PD)：腫瘤病灶總體積增加超過20%或出現新病灶。有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)= CR+PR+SD。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較觀察組ORR和DCR均高于對照組(P< 0.05)，見表2。典型患者125I粒子植入術前、中、后CT增強檢查，見圖1～圖3。

圖1 125I粒子植入術前CT增強檢查胰腺尾部占位，腹膜后淋巴結轉移

圖2 125I粒子植入術中CT影像圖125 I粒子植入前定位和術中布針情況

圖3 125I粒子植入術后CT影像圖125 I粒子植入術后2月CT復查，病灶明顯縮小

2.2兩組血清腫瘤標志物水平比較化療前兩組CA199和CA242水平差異無統計學意義(P> 0.05)，化療后觀察組CA199和CA242水平均低于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 (U/ml)

2.3兩組免疫功能指標比較化療前兩組免疫功能指標差異無統計學意義(P> 0.05)；與化療前比較，化療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+差異無統計學意義(P> 0.05)，CD8+及NK升高；對照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均下降。化療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均優于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組免疫功能情況比較

*與化療前比較，P< 0.05；△與對照組比較，P< 0.05

2.4兩組生存情況比較隨訪結束后，觀察組死亡17例，其中死于全身性多發轉移8例，肝轉移5例，呼吸衰竭4例；對照組死亡24例，其中死于全身性多發轉移10例，局部進展6例，肝轉移5例，呼吸衰竭3例。觀察組12個月生存率、PFS和OS均高于對照組(P< 0.05)，見表5。

表5 兩組生存情況比較

2.5兩組不良反應比較觀察組各不良反應發生率均低于對照組(P< 0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤疾病，該病的進展快、病死率較高，由于胰腺位于后腹膜，其生理結構位置較深，被胃腸道等臟器所遮蔽，且其早期癥狀不明顯，容易造成誤診，難以早期診斷[5]。因此，臨床被確診的胰腺癌主要采用放化療治療。但是一般的放療(60 Gy)需要經過人體正常器官才可到達胰腺腫瘤病灶，很容易引起患者的惡心、嘔吐、胃出血、肝損傷等不良反應[6]。有研究表明[7]，125I粒子植入聯合吉西他濱與順鉑可有效延長患者生存期。

近年來，125I粒子植入被廣泛應用于肝癌、直腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤，因其效果較好引起較多關注。其作用原理是125I發出的是低能量γ射線，通過持續性釋放，其大部分能量被組織吸收，使腫瘤病灶的生物效應加強，促使癌細胞DNA的單鏈、雙鍵斷裂；通過電離水分子產生自由基，使癌細胞發生水腫、變性，逐漸壞死，最終引發癌細胞凋亡[8]。該治療方法的優點如下：125I粒子放射源的射線射程短、穿透力較低，癌細胞能得到較高劑量γ射線，而周圍的正常組織劑量較低，起到保護作用；其實持續性的低劑量照射，可以最大程度對腫瘤細胞造成傷害；患者的呼吸運動及腹腔臟器移動對治療均無影響。125I粒子因其較低的能量、較長的半衰期、容易防護、方便運輸等特點，目前已經成為永久性植入的常用核素粒子[9]。125I放射性粒子植入放療在臨床應用于實體腫瘤的治療取得較好的效果。

吉西他濱是一種廣譜抗腫瘤藥，屬于二氟核苷類抗代謝藥，是核糖核苷還原酶抑制劑，其主作用機制是該藥物進入機體細胞后，可代謝成活性磷酸鹽，插入DNA雙鍵中，抑制腫瘤細胞的DNA合成，主要是講細胞抑制在G1期，使DNA斷裂，導致腫瘤細胞的死亡[10]。有研究表明[11]，吉西他濱對于局部進展或已轉移的胰腺癌效果顯著。

脾多肽注射液是由健康小牛脾臟提取物制成，其主要成分包括多肽、核酸、游離氨基酸、總糖等。其可雙向調節機體的免疫功能，可激活和增強機體的非特異性免疫功能和細胞免疫功能，提高機體的抵抗腫瘤能力，使紊亂的免疫功能得到改善。同時還可刺激骨髓細胞的增殖，促進白細胞的產生，提高造血功能，使骨髓抑制作用得到一定緩解，對放化療引起的白細胞減少癥、再生障礙性貧血、白血病等均有作用[12]。脾多肽注射液可對細胞糖酵解產生抑制作用，導致腫瘤細胞沒有能量供應，抑制腫瘤細胞的增殖，最終達到抗腫瘤的目的。

本研究結果顯示，經過脾多肽聯合125I粒子植入、吉西他濱治療，觀察組的ORR和DCR顯著高于對照組，12個月生存率、mPFS和OS均顯著高于對照組。125I粒子植入聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌是臨床常用的治療方法，但是化療常常會使患者免疫功能低下，對化療藥物的耐受性降低，導致出現較多不良反應，而在此基礎上加上脾多肽可以顯著提高治療效果，有效延長患者生存期，因為脾多肽可提高患者免疫能力，提高患者對化療藥物的毒副作用，促進其恢復；另外，還有研究表明脾多肽可抑制腫瘤細胞的糖酵解過程，使細胞周期停滯于G0/G1期。因此，在脾多肽的作用下，125I粒子植入聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果更佳，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK顯著優于對照組且各不良反應發生率均顯著低于對照組。提示患者的免疫功能得到有效提高，促使不良反應明顯降低，與武春濤等研究結果一致[13]。

CA199和CA242是粘蛋白類物質，是臨床常用的血清腫瘤標志物[14]。CA199在膽道、胰腺、腸、胃等組織中均可檢測到，而對胰腺癌的敏感度最高，最有價值。CA242是一種唾液酸碳水化合物，在結腸癌、胰腺、胰腺癌等細胞內表達水平較高。經過治療后，觀察組患者的CA199和CA242水平顯著低于對照組。

綜上，脾多肽聯合125I粒子植入、吉西他濱是治療晚期胰腺癌的有效手段，且可以顯著改善患者免疫功能，延長患者生存期，且安全性較好。

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[8] 倫俊杰，趙俊玲，孫建業，等.CT引導下125I放射性粒子植入聯合化療對中晚期胰腺癌的療效[J].介入放射學雜志，2015，24(6)：494-497.

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