精準醫學在心血管領域發展的現狀及展望

(復旦大學附屬中山醫院心內科，上海心血管病研究所，上海 200032)

葛均波教授，中國科學院院士。

心臟病學專家、全國五一勞動獎章獲得者、教育部長江學者特聘教授、國家杰出青年基金獲得者、教授、博士生導師。現任第十一屆全國政協委員、中華醫學會心血管病分會主任委員，中國心血管健康聯盟主席，中國醫師協會心血管內科醫師分會候任會長，復旦大學附屬中山醫院心內科主任，上海市心血管臨床醫學中心主任，上海市心血管病研究所所長，復旦大學上海醫學院生物醫學研究院院長，復旦大學泛血管醫學研究院院長，教育部“心血管介入治療技術與器械”工程研究中心主任，國家衛計委病毒性心臟病重點實驗室主任，美國心血管造影和介入學會理事會理事，美國心臟病學會國際顧問，亞太介入心臟病學會前任主席。

先后承擔國家“十五”“十一五”科技支撐計劃、“十三五”國家重點研發計劃、國家自然科學基金委“創新研究群體”科學基金項目、國家杰出青年基金項目、國家自然科學基金重點項目、國家863計劃、211工程重點學科建設項目、985工程重點學科建設項目、衛生部臨床學科重點項目等國家級科研項目20余項。作為通訊作者發表SCI或SCI-E收錄論文300余篇，主編英文專著1部、主編《內科學》(第8版)、《實用內科學》(第15版)等中文專著19部。擔任Cardio-logy Plus主編、Herz副主編，受聘擔任JACC-Cardiovasc Interv、Eurointervention等雜志編委。作為第一完成人，獲得國家科技進步二等獎、國家技術發明獎二等獎、教育部科技進步一等獎、中華醫學科技二等獎、上海市科技進步一等獎等科技獎項14項。

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精準醫學的概念首先由美國在2011年提出，是指通過對疾病進行大樣本的人群研究，具體研究技術一般是通過基因組、蛋白組及代謝組等組學研究方式尋找與疾病相關的生物分子標記物，這些標記物往往提示人群特異性的病因及治療靶點。2015年1月時任美國總統奧巴馬公布了“精準醫學計劃”的國情咨文，擬建立百萬規模的人群研究隊列，收集包括基因組信息在內的詳細臨床資料，以期實現精準的臨床診斷、精確到個體的預防及治療計劃。

近年來，隨著精準醫學概念被廣泛接受，廣義的精準醫學已不局限于基因組而成為一個寬泛的概念，對特定病變的個性化醫療，即基于多種臨床信息，如病因、危險因素、并發癥、風險評估、依從性等而制訂的個體化診療方案也被認為是精準醫學的起步。包括未來對不同的種族人群、不同性別、不同年齡階段的病患進行個體治療，這些均可以稱為精準醫學。精準醫學落地后即為個體化醫療，也可以說精準醫療是實現個體化醫療的基礎。

1 心血管領域的精準醫學

心腦血管疾病已成為我國居民死亡的首位病因。根據《中國心血管疾病報告2016》中的統計，心血管疾病占我國農村居民死亡構成的45.01%，城鎮居民的42.61%。2015年我國經皮冠狀動脈介入手術超過56萬例，每百萬人口就有約420例病人進行該手術，平均植入1.5枚支架，且介入治療病人仍以每年10%左右的速度增長。2016年已經超過66萬例[1]。2012年我國15部委聯合發布的《中國慢性病防止工作規劃》中將心血管病的防控置于非常重要的地位。精準醫療在控制甚至逆轉疾病發病及進展方面的作用令人振奮，其在心血管疾病中將有巨大的施展空間。在本領域可總結為三大發展方向：摸清發病機制，探究病人背景，研發新型藥物。

1.1 摸清發病機制

發病機制的研究是一切預防、診斷及治療的基礎。精準醫學對于發病機制的研究往往是基于基因背景的探索。心血管領域尚有諸多疾病未找到明確相關的基因分子標記。精準醫學可以借助例如全基因組測序(WGS)等大數據對此進行研究。從遺傳學角度分類，多數心血管疾病為復雜疾病，部分為單基因疾病。

單基因疾病如果能夠明確致病基因，可以進行有效精準醫療，從根本上阻斷疾病的發生或發展，如進行產前診斷、生育阻斷、遺傳風險評估及優生咨詢等。現在已有500余種基因變異被證實與心血管系統單基因遺傳病相關。例如：馬凡綜合征、法洛氏四聯癥、左心室致密化不全、長QT綜合征、家族性高膽固醇血癥、單基因孟德爾型高血壓等。我中心曾于一例中國山東家系中發現位于心肌細胞膜鈉通道上的基因靶點SCN5A，并證實其與該家系遺傳性長QT綜合征及擴張性心肌病相關[2]。隨著越來越多的單基因疾病被明確診斷，中國因出生缺陷而導致的5歲以下兒童死亡率在逐年下降，已從1996年407.7/10萬下降至2013年217.4/10萬[3]。在心血管病發病率逐年上升的大環境下，2015年中國先天性心臟病介入治療較2014年下降約4.5%[1]。這是精準醫療的貢獻，也直接體現其在人類疾病認知及治療領域巨大的潛力。

相較單基因疾病而言多基因復雜疾病的病因學研究更為困難，而包括冠心病、心律失常、部分心肌病在內的大部分心血管疾病均為遺傳因素與環境因素相互作用的復雜疾病。于20世紀40年代，著名的Framingham Heart Study啟動，提供了大量心血管流行病學和危險因素的信息，直到90年代研究人員才發現基因在心血管疾病中的作用，并回頭對Framingham隊列人群進行了SNP分析，共發現約550萬個SNP可能與心血管疾病相關[4]。該研究被視為心血管領域最早的復雜疾病精準醫學研究。隨著全基因組關聯分析(GWAS)技術成熟，此技術已成為研究復雜疾病重要手段。全球多例GWAS研究已經報道了50余個預期與冠心病相關的變異基因。與單基因病的致病突變相比，GWAS研究發現的遺傳標志物對疾病發生的貢獻都較小，是隨著時間的推移在與環境的相互作用中逐漸顯現出來。因此對于攜帶這類遺傳標記的人群，給予生活方式指導可能延緩發病或遏制病程。我中心曾對東亞人群進行篩選，發現漢人群中突變率較高的乙醛脫氫酶2(ALDH2)與心力衰竭[5]、血脂異常[6]、冠脈側支循環障礙[7]及干細胞功能障礙相關[8]，其機制即可能通過影響高耗氧細胞(如心肌細胞)能量代謝、毒性醛類代謝及飲酒行為相關。

1.2 探究病人背景

不同的病人給予相同治療措施后治療效果及預后不同是困擾臨床醫生的常見問題，這需要精準醫學給出答案。例如，同樣進行介入治療的病人，有些好轉有些病情惡化，這一現象或許是不同病人遺傳、生活環境背景不同造成的。如果要實現制訂個體化診治方案，病人背景研究是精準醫學必須進行的部分。

在病人背景研究方面，我中心在國家十三五重大項目《急性心肌梗死全程心肌保護體系研究》的支持下，啟動了GRAND研究。該研究旨在調查中國45歲以下冠心病病人的臨床特點、治療效果和遺傳學背景。GRAND研究是由我中心牽頭，來自各省、各區域50余家具有代表性心臟中心參加的大規模前瞻性臨床研究。已被報道的多數遺傳變異與傳統冠心病危險因素無關，同時早發冠心病病人危險因素也較少。這意味著遺傳背景研究在早發冠心病病人可能發現可靠的易感指標。除了遺傳背景研究外，我們也加入了環境背景研究，例如污染、生活壓力及腸道微生物菌群調節等，進一步分析與早發冠心病病人的臨床特點、治療效果、預后的關系。通過該隊列研究，期望能夠較為全面建立早發冠心病病人臨床、遺傳、環境背景輪廓，同時能夠探索新的冠心病危險標記物，為冠心病易感人群早期篩選、預警及治療提供堅實的依據。

1.3 研發新型藥物

心血管領域藥物治療仍是治療手段的基石。精準醫學在藥物領域的進展可能為心血管藥物帶來新的突破。針對致病基因的靶向藥物現仍集中應用在腫瘤及免疫治療領域，美國FDA僅2016年批準的腫瘤類新藥近35%為靶向藥物。研發針對不同基因背景的個體化藥物是未來的趨勢。心血管藥物在此領域仍顯蒼白，至今仍無成功的心血管系統靶向藥物應用于臨床。但令人欣慰的是許多心血管藥物已經關注到不同基因型對藥代動力學的影響，最成功的案例即為華法林，CYP2C9和VKORCl兩個基因變異被證實與華法林代謝密切相關。FDA2010年已建議使用華法林前先進行藥物基因檢測[9]。此外調控氯吡格雷代謝(CYP2C19)的基因檢測也已經進入臨床實踐[10]，2010年FDA在氯吡格雷的藥物說明書中增加了關于不同基因型代謝影響的警告。期待隨著精準醫學的進展，可以改變現今心血管藥物個體化治療依賴臨床經驗及不良事件報告的現狀，從起始治療即為病人提供最適合的用藥方案。

2 我國精準醫學展望

精準醫學具有廣闊的前景。中國科技領域對精準醫學熱情逐漸高漲，包括資金投入也逐漸增加。據不完全統計，約有40余家精準醫療企業獲得融資，總額超過50億元。僅僅2016年精準醫學領域動作頻頻，中國科學院發起“中國人群精準醫學研究計劃”；國家衛計委啟動“精準醫學研究”國家重點研發計劃；“十三五”規劃繼續加大對“基因組學”研究的支持；發改委資助建設27個基因檢測技術應用示范中心等等。中國政府實際上早在“十一五”期間就已著眼精準醫學研究，認為“精準醫學是21世紀的發展前沿，是未來社會的制高點”。

完成一項精準醫學研究需要收集大量個體資料，例如特定地域人群甚至需要收集民族、人種水平相關的基因、臨床、環境背景數據，而后還有海量的分析工作，將這些數據有效整合絕非易事。獨立的研究中心或機構難以完成這些工作。精準醫學研究的關鍵是數據開放和共享，參與精準醫學研究的所有機構，不僅包括科研中心也包括相關企業，要有開放的胸懷，并相信數據的開放將為受研人群及其種族甚至全人類帶來福祉，最終的受益者終將是我們自己及我們的后代。

[1] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等. 中國心血管病報告2016[J]. 中國循環雜志, 2017,32(6):521-530.

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[8] ZHU H, SUN A, ZHU H, LI Z, et al. Aldehyde dehydroge-nase-2 is a host factor required for effective bone marrow me-senchymal stem cell therapy[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014,34(4):894-901.

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[10] WANG Y, WANG Y, ZHAO X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013,369(1):11-9.