孕早期自然流產病人內分泌學因素分析及臨床干預研究

(青島市婦女兒童醫院婦科，山東 青島 266034)

自然流產是臨床常見疾病之一，近年來發病率不斷增加。根據流產發生的時間，一般認為發生在孕12周以內的流產稱自然早期流產，其病因十分復雜，多年來學者們對病人的子宮形態、內分泌因素、免疫因素、感染因素、夫婦雙方染色體及流產胚胎染色體做了大量研究，發現內分泌失調是導致自然流產的最常見原因。為此，本文對532例排除其他原因的自然早期流產病人進行內分泌學檢查及診治研究，取得了很好的效果。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年12月—2017年12月，來我院婦科就診的排除其他原因的早期自然流產病人共532例，年齡23～42歲，平均29.5歲。自然流產1次者142例，2次者308例，3次及以上者82例。其中78.8%流產發生在孕5～10周，21.2%流產發生在孕10～12周。

1.2 治療前相關指標的檢測

根據病人月經周期不同，在月經周期卵泡成熟期，采集病人血標本測定雌二醇(E2)、促卵泡成熟激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)的水平；在黃體成熟期，采集病人血標本測定E2、孕酮(P)，泌乳素(PRL)、睪酮(T)或于黃體成熟期一次性采集血標本測定以上激素，并對各種激素水平綜合評價。對其中自然流產2次以上，各項激素水平檢測均正常但黃體期子宮內膜厚度小于8 mm的72例病人，在月經來潮24 h內診斷性刮宮進行病理學檢查。囑病人按月經周期自行測量基礎體溫(BBT)并記錄。

1.3 治療方法

1.3.1孕前治療 (1)孕激素補充療法：排卵后或者BBT上升1～3 d，肌肉注射黃體酮20～40 mg/d或口服黃體酮200 mg/d，連用7～10 d，適用于孕激素缺乏的病人。于排卵后服用補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d，適用于伴內膜發育不良病人。(2)刺激療法：①絨毛膜促性腺激素(HCG)療法：于排卵后2～3 d，肌肉注射HCG 2 000～4 000 U/d，共3～5 d，連續2～3個療程。②氯米酚：50～100 mg/d于月經周期第5天開始使用,共5 d，適用于LH以及FSH分泌不足的黃體缺陷的病人。(3)溴隱亭(CB154)治療：用于高泌乳素血癥的治療。對血清PRL輕度增高者,一般于月經第5天始口服CB1541.25 mg,每天2次，至體溫上升10 d停用。對PRL中、重度增高或垂體腺瘤者，給予口服CB154 2.5～7.5 mg/d,分2～3次服用，每半月復查PRL調節用藥。妊娠后據血清PRL水平酌情減量或者停藥。(4)聯合用藥：對子宮內膜組織學顯示腺體分泌欠佳、間質反應差、卵泡期延長及排卵前E2、LH、FSH低下者，可采用雌、孕激素聯合治療，以促使卵泡發育，加強黃體功能，改善孕卵著床和發育環境條件。具體方法是：氯米酚+補佳樂+黃體酮(CC+E+P)：于月經或診刮后第5天開始，服用氯米酚50～100 mg/d，連用5 d；繼之口服補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d；于月經周期第19天(BBT上升3 d后)肌肉注射黃體酮20～40 mg/d，連用7～10 d。氯米酚+補佳樂+HCG(CC+E+HCG)：于月經或診刮后第5天始口服氯米酚50～100 mg/d，共連用5 d；于第10天口服補佳樂1～2 mg/d，連用10～15 d；并于月經周期第13～17天肌肉注射HCG 1 000 U，連用5 d。(5)輔助治療：腸溶阿司匹林適量用于內膜反應不良病人，以增加內膜血供；甲狀腺功能低下者加用優甲樂輔助治療。

1.3.2孕后治療 對孕后HCG翻倍不理想或孕酮水平<15 μg /L者，給予以下治療。①HCG療法：對黃體功能不足者于排卵后第7天起隔日肌肉注射HCG 2 000～4 000 U，共5～7次；同時將黃體酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黃體酮200 mg，每日2次)至孕10周。②孕激素療法：對有先兆流產者肌肉注射HCG 2 000 U，隔日1次，另外加黃體酮20～40 mg/d肌肉注射(或口服黃體酮200 mg，每日2次)，一般用藥至孕10～12周。③其他療法：若孕后出現先兆流產(腹痛、陰道流血)或宮內積血者，可加用固腎安胎丸或滋腎育胎丸，安胎固本。

2 結 果

532例病人確診為孕激素缺乏者94例，黃體不健者240例，高PRL血癥者90例，子宮內膜反應不良者37例，僅表現黃體期內膜較薄者35例，各項檢查無明顯異常者36例。對前4類461例病人再次孕前預防性治療促使卵泡發育、加強黃體功能、改善孕卵著床和發育環境條件，孕后適當保胎，妊娠成功率分別為95.74%、94.17%、93.33%、72.97%。后2類71例病人中40例孕前未經預防性治療再次妊娠，對其中22例病人孕后保胎處理，妊娠成功率為62.50%；31病人確診后未治療失訪。結果見表1。

3 討 論

健全的黃體功能是維持早孕的重要因素，而黃體功能與卵泡發育狀態有關，卵泡充分成熟，適時排卵與黃素化是維持健全黃體功能的重要條件。黃體分泌孕激素，從而在滋養細胞能夠產生足量孕激素前維持妊娠的重要生理過程。正常妊娠周期中，孕5周時妊娠黃體開始老化，而9周始胎盤功能逐漸完善代替黃體功能，因此孕5～10周自然流產發生率高。孕酮水平對診斷黃體功能不足具有重要的價值，一般認為黃體中期血清中孕酮含量正常值為38.0 nmol/L以上[1]。黃體功能不足在自然流產的病人中的發生率高，且與流產次數有關，周維一等[2]認為，重復流產病人中，黃體功能不足的發生率為23%～67%。本文診治的532例反復流產病人中，診斷黃體功能不足者占首位。由此可見，黃體功能不足是導致自然流產的重要原因。

PRL對維持黃體功能是必需的，高PRL血癥時會出現黃體期縮短和孕激素分泌低下，導致黃體功能不足，同時，還可以影響子宮局部正常PRL水平，影響胚胎發育，造成流產[3]。本文診治的532例重復流產病人中，有90例血清PRL不同程度增高，說明高PRL血癥與黃體功能不足有密切關系。

表1 預防治療方案及妊娠結局(例)

子宮內膜的正常發育必須依賴于正常的激素水平，而子宮內膜發育正常是維持早孕的重要前提[4]。重復性流產次數與子宮內膜發育關系密切，流產次數越多，子宮內膜發育不良的可能性越大[5]。本研究重復性流產病人子宮內膜組織學檢查發現，流產2次以上的72例病人，其中37例子宮內膜發育不良。子宮內膜發育不良不僅由黃體功能不足引起，子宮內膜受體缺乏也是重要原因[5]。

本研究對94例孕激素缺乏者，于排卵后1～3 d加用黃體酮，同時加用絨毛膜促性腺激素，以增強黃體功能,延長妊娠黃體壽命。結果95.74%妊娠達足月，并分娩正常兒。本研究對240例黃體不健病人的治療主要著眼于調整性腺軸功能，促使卵泡發育良好，黃體功能得以改善,使妊娠成功率達94.17%，高于其他學者報道的結果，或許與同時加用滋腎育胎丸或固腎安胎丸有關[6]。

較多的研究表明，子宮內膜發育不良現象的發生是組織中雌、孕激素受體含量降低，使激素不能發揮應有的效應所致[7]。研究認為單用外源性孕激素治療，不能糾正子宮內膜發育不良[8]。對本研究中的37例子宮內膜發育不良的病人，于月經第5天加用補佳樂1～2 mg，連用10～15 d，促使子宮內膜組織受體含量增加，排卵后1～3 d加用孕激素并加用復方丹參滴丸及腸溶性阿司匹林增加內膜血供，結果72.97%成功妊娠達足月，與其他治療組比較，成功妊娠率較低。因此，對于子宮內膜發育不良導致自然流產的治療方法，有待于進一步的探討。

本研究對象中有40例病人未治療再次妊娠，其中包括24例孕前檢查無明顯病因病人，有9例出現自然流產，對其中22例病人進行保胎處理，雖有9例未成功，但妊娠成功率為62.50%，說明不明原因自然流產病人，黃體酮治療仍有效[9]。這充分說明內分泌失調導致的自然流產多是由于卵泡本身發育障礙致使功能低下所致[10]。因此，治療應從孕前開始進行預防性治療，促使卵泡發育、排卵、加強排卵后功能，才能收到滿意的效果。

在孕前后干預性治療病人中，有34例仍出現早期自然流產或中期流產、死胎，可能與胎兒染色體異?；蚱渌蛩赜嘘P[11-12]。

孕早期自然流產的病因十分復雜，包括子宮形態、內分泌因素、免疫因素、感染因素、夫婦雙方因素及流產胚胎染色體異常等。本研究結果表明，在排除了以上因素的532例病人中，內分泌失調者占86.65%，僅黃體功能不足導致的孕激素缺乏和黃體不健者就占62.78%。因此，內分泌失調是導致自然早期流產的最常見原因，其中又以黃體功能不足為主。且孕前孕后預防性治療能提高再次妊娠成功率。

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