小劑量氯胺酮預防瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏效果觀察

翟妙妙 董?，| 師濤麗 馮正 代志剛 王勝

瑞芬太尼是一種超短效μ-阿片類受體激動劑，鎮痛起效迅速且作用時間短，引起術后蘇醒延遲或呼吸抑制的風險不大。由于其可靠性，瑞芬太尼已被廣泛應用于臨床。然而，術中長時間或大劑量持續輸注瑞芬太尼易誘導痛覺耐受和痛覺過敏[1]，引起患者術后疼痛，影響術后恢復舒適度和滿意度。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA受體）的激活在痛覺過敏的產生和維持中發揮重要作用[2]，提示NMDA受體拮抗劑在理論上可以預防痛覺過敏的發生。關于NMDA受體拮抗劑對痛覺過敏的影響已有研究[3]，但其效果目前仍有爭議。本研究通過使用不同劑量氯胺酮觀察其對術后痛覺過敏的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR-IOR-16009554），并獲得我院醫學倫理委員會批準（批件號：2016-104-02）。選擇我院全身麻醉下行腹腔鏡全子宮切除術患者120例。ASA分級為Ⅰ級或Ⅱ級，BMI 20～28kg/m2，年齡40～60歲。無肝腎功能、心肺功能不全，無精神疾病、嚴重心腦血管疾病、凝血功能異常、阿片類藥物成癮等。

1.2 麻醉方法入室后開通靜脈通道，監測ECG、NBP、HR、SpO2。麻醉誘導采用咪達唑侖0.05mg/kg、瑞芬太尼TCI 6ng/ml、丙泊酚1～1.5mg/kg和順式阿曲庫銨0.2mg/kg靜脈注射。術中持續靜脈泵注丙泊酚 4～5mg·kg-1·h-1、順式阿曲庫銨 0.15mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼TCI 4～6ng/ml維持麻醉。將患者隨機分為4組，各30例：R組切皮前1min靜脈注射生理鹽水5ml，RK1組、RK2組、RK3組切皮前1min分別靜脈注射小劑量氯胺酮0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg（生理鹽水稀釋至5ml）后靜脈泵注氯胺酮 2μg·kg-1·min-1至手術結束。手術結束前 30min各組停用順式阿曲庫銨，前10min停用氯胺酮，前5min停用丙泊酚和瑞芬太尼，術畢送至PACU。

1.3 觀察指標記錄患者術中各個時間點的平均動脈壓和心率。記錄患者拔管后5min的Ramsay鎮靜評分、首次疼痛時間及當時VAS評分、術后需要給予鎮痛治療的患者例數，分別記錄手術結束后無鎮痛要求患者術后 30min（T1）、1h（T2）、3h（T3）、6h（T4）、24h（T5）、48h（T6）的靜息、運動狀態下VAS評分（0分無痛，10分最痛），記錄各組患者術后譫妄、皮膚瘙癢和惡心嘔吐等不良反應的發生情況。術后首次疼痛時間定義為患者術后靜息狀態下首次出現VAS評分≥2分的疼痛距離手術結束的時間。若患者出現中重度疼痛（VAS評分≥4分）且有鎮痛要求則給予舒芬太尼PCA鎮痛，此類患者其后不再記錄、統計分析VAS評分。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較4組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。

表1 4組患者一般資料比較（±s）

表1 4組患者一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 身高（cm） BMI（kg/m2） ASAⅠ/Ⅱ級（n） 手術時間（min）R組 30 46.7±5.3 161.2±5.1 21.2±2.6 25/5 108.5±34.4 RK1組 30 45.4±4.8 163.5±4.2 22.5±2.2 22/8 112.3±32.7 RK2組 30 48.6±5.9 161.7±6.5 21.7±1.9 24/6 110.8±36.5 RK3組 30 45.2±7.5 158.4±4.8 22.3±1.5 25/5 109.4±40.8

2.2 瑞芬太尼和氯胺酮用量比較4組患者瑞芬太尼用量組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。4組患者氯胺酮用量組間比較差異有統計學意義（P<0.05），見表 2。

表2 4組患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比較（±s）

表2 4組患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比較（±s）

組別 n 瑞芬太尼用量（mg） 氯胺酮用量（mg）R組 30 1.52±0.13 0 RK1組 30 1.47±0.21 65.3±5.7 RK2組 30 1.60±0.08 80.6±6.9 RK3組 30 1.58±0.07 95.7±3.6

2.3 拔管時間、Ramsay評分、術后首次疼痛時間及VAS評分和需要術后鎮痛患者比例情況4組術后拔管時間和拔管后5min的Ramsay鎮靜評分組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術后首次疼痛時間R組早于其他三組，差異有統計學意義（P<0.05）；RK1組早于RK2和RK3組，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；術后首次疼痛VAS評分R組高于其他三組，差異有統計學意義（P<0.05）；其他三組VAS評分差異無統計學意義（P>0.05）；R組需要術后鎮痛患者例數顯著多于其他三組（P<0.05），見表 3。

表3 4組患者拔管時間、Ramsay評分、術后首次疼痛時間及VAS評分和術后需要鎮痛患者例數比較（±s）

表3 4組患者拔管時間、Ramsay評分、術后首次疼痛時間及VAS評分和術后需要鎮痛患者例數比較（±s）

注：與R組相比，aP<0.05；與RK1組相比，bP<0.05

組別 n 拔管時間（m i n） R a m s a y評分 術后首次疼痛時間（h） 首次疼痛V A S評分 術后需要鎮痛患者例數[n（%）]R組 3 0 1 3.6±6.3 1.6±0.2 0.5±1.2 4.5±0.2 2 2（7 3.3）R K 1組 3 0 1 6.3±9.8 1.4±0.1 2.6±0.7 b 2.7±1.1 a 8（2 6.7）a R K 2組 3 0 1 2.7±7.6 1.8±0.4 6.8±1.9 ab 2.5±0.7 a 5（1 6.7）a R K 3組 3 0 1 5.2±5.7 1.5±0.3 5.7±2.6 ab 2.3±1.2 a 4（1 3.3）a

2.4 術后VAS評分比較未要求術后鎮痛患者術后各時間點的靜息、運動狀態下VAS疼痛評分比較，在6h內R組高于其他三組，差異有統計學意義（P<0.05）；RK1組高于 RK2和 RK3，差異有統計學意義（P<0.05）；RK2和RK3組疼痛評分組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；在6h后各組疼痛評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。4組患者術后不良反應發生情況比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 5。

表4 4組患者靜息和運動狀態下術后各時間點VAS評分比較（±s）

表4 4組患者靜息和運動狀態下術后各時間點VAS評分比較（±s）

注：與R組相比，aP<0.05；與RK1組相比，bP<0.05

狀態 例數 30min 1h 3h 6h 24h 48h靜息R組 8 3.5±0.2 3.7±0.5 4.0±0.2 3.6±1.2 2.2±2.1 2.1±0.4 RK1組 22 2.0±0.8a 1.7±0.8a 2.2±0.5a 2.6±1.3a 1.6±0.6 1.3±0.2 RK2組 25 0.5±1.4ab 0.7±1.3ab 1.2±1.2ab 1.5±0.8ab 1.4±1.3 1.1±0.5 RK3組 26 0.6±0.6ab 1.1±0.5ab 1.3±0.5ab 1.6±0.9ab 2.1±1.1 2.1±0.4運動R組 8 4.4±0.8 4.7±1.1 4.6±1.6 4.2±1.6 2.5±1.5 2.3±0.2 RK1組 22 3.5±0.4a 3.2±0.6a 3.2±0.8a 3.1±1.2a 2.1±0.3 1.5±0.4 RK2組 25 2.1±1.7ab 2.4±1.1ab 2.7±1.2ab 2.5±1.2ab 1.8±1.1 1.7±0.3 RK3組 26 2.6±0.8ab 2.4±0.9ab 2.5±1.6ab 2.6±0.5ab 2.2±0.8 2.1±0.6

表5 4組患者術后不良反應發生情況比較（n）

3 討論

阿片類鎮痛藥物雖已廣泛應用于臨床，但目前研究發現術中長時間使用阿片類藥物可能會引起患者術后痛覺過敏的發生，最終加重患者術后疼痛。引起患者術后痛覺過敏的原因有很多，一項隊列研究發現術后痛覺過敏的發生與患者的年齡、性別、麻醉維持方式、手術時間、手術部位和瑞芬太尼用量有關，痛覺過敏平均發生率為16.1%，手術時間＞2h發生率為32.7%，瑞芬太尼用量＞30μg/kg發生率為41.8%[4]。Minville等[5]的研究發現阿片樣物質誘導的痛覺過敏已經在動物模型和人類志愿者中得到了明確證明，確定可能引起痛覺過敏的阿片樣物質是瑞芬太尼、芬太尼和嗎啡[6]。

本研究設置不同劑量的分組，在僅使用瑞芬太尼的R組中發現患者術后疼痛程度明顯增加，考慮患者出現了瑞芬太尼引起的痛覺過敏。阿片類藥物誘導的痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）定義為阿片類藥物在治療疼痛過程中激活了體內的促傷害機制，引起痛覺敏感性增加，或者使現有疼痛加重的感覺異常現象。具體可表現為難以控制及解釋的疼痛，同時還可伴隨肌陣攣、譫妄、驚厥等藥物毒性反應。目前阿片類藥物引起痛覺過敏的機制尚不明確，有研究表明瑞芬太尼輸注期間NMDA受體功能迅速增強[2]，這提示阿片類藥物引起痛覺過敏的機制與NMDA受體的增強有關。NMDA受體直接受神經遞質谷氨酸控制，既是中樞興奮性谷氨酸受體，也是離子通道型受體。脊髓背角釋放的谷氨酸激活突觸后膜的NMDA受體，引起大量Ca2+內流，被線粒體再攝取后產生超氧離子，進一步激活鈣依賴蛋白激酶，對NMDA受體進行磷酸化調節，控制NMDA受體通道中的電流。這些激酶被激活后可使NMDA受體亞基磷酸化，使脊髓背角神經進一步釋放谷氨酸，引起脊髓突觸可塑性改變和中樞敏化，最終產生痛覺過敏[7]。也有研究認為瑞芬太尼可以促進細胞內PKC的轉位活化，活化的PKC可以使NMDA受體亞基發生磷酸化，或者通過一氧化氮合酶的作用使一氧化氮合成增加，進而使NMDA受體開放[8]。由此可見NMDA受體的激活是阿片類藥物包括瑞芬太尼產生痛覺過敏的一個重要因素。因此NMDA受體拮抗劑可能對痛覺過敏有一定的預防作用。然而NMDA受體拮抗劑發揮抗痛覺過敏的機制目前還不明確?？赡芘c以下機制有關：通過抑制突觸前阿片受體減少遞質的釋放，從而減弱傳入神經的傳遞；突觸后阻滯NMDA受體，可阻斷受體Ca2+內流，從而減弱外周神經上傳作用及中樞敏化作用[9]。

氯胺酮是目前臨床上最常用的NMDA受體拮抗劑，本研究選擇行腹腔鏡全子宮切除術的患者，麻醉誘導和維持均選擇瑞芬太尼TCI靶控輸注，排除其他鎮痛藥物的影響，術中給予不同劑量的氯胺酮，觀察統計患者術后疼痛程度，發現小劑量氯胺酮不僅可以延遲患者術后首次疼痛時間，而且可以降低術后疼痛程度。在術后6h內，氯胺酮組不僅可以顯著降低患者術后疼痛評分，而且不增加術后不良反應的發生率。R組需要術后鎮痛的患者比例顯著高于其他三組，進一步說明氯胺酮可以減輕患者術后疼痛。通過比較使用不同劑量氯胺酮引起患者術后疼痛程度的不同，我們發現RK2組術后疼痛評分低于RK1組，說明術前使用0.5mg/kg氯胺酮可以更好地減少術后痛覺過敏的發生。而RK2組與RK3組術后疼痛評分無差異，提示增加負荷量并不能進一步減少術后痛覺過敏的發生。

綜上所述，術前使用0.5mg/kg氯胺酮，術中2μg·kg-1·min-1靜脈泵注不僅可以達到較好的預防痛覺過敏的效果，而且不增加術后不良反應，有一定的臨床借鑒意義。但氯胺酮由于其精神方面的副作用在臨床上使用備受爭議。雖然正常或大劑量氯胺酮可能會產生精神方面的副作用，但是小劑量的氯胺酮則較少出現精神方面的副作用。已有研究表明，小劑量氯胺酮不僅可以達到預防痛覺過敏的作用，而且可以減少甚至避免氯胺酮引起的術后幻覺、譫妄等精神神經方面副作用的發生[10]。通過本研究發現在預防痛覺過敏方面，氯胺酮有更大的臨床使用前景。

1 Wu L，Huang X，Sun L.The efficacy of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists on improving the postoperative pain intensity and satisfaction after remifentanil-based anesthesia in adults：a metaanalysis[J].Journal of Clinical Anesthesia，2015，27（4）：311-324

2 Gu X，Wu X，Yue L，et al.Tyrosine phosphorylation of the N-Methyl-D-Aspartate receptor 2B subunit in spinal cord contributes to remifentanil-induced postoperative hyperalgesia： the preventive effect of ketamine[J].Molecular Pain，2009，5（1）：76-85

3 Leal PC，Salomao R，Brunialti MKC，et al.Evaluation of the effect of ketamine on remifentanil-induced hyperalgesia：a double-blind，randomized study[J].Journal of Clinical Anesthesia，2015，27（4）：331-337

4 Ma JF，Huang ZL，Li J，et al.Cohort study of remifentanilinduced hyperalgesia in postoperative patients[J].Zhong Hua Yi Xue Za Zhi，2011，91（14）：977-979

5 Minville V，Fourcade O，Girolami JP，et al.Opioid-induced hyperalgesia in a mice model of orthopaedic pain： preventive effect of ketamine[J].British Journal of Anaesthesia， 2010，104（2）：231-238

6 Fletcher D，Martinez V.Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery：a systematic review and a meta-analysis[J].British Journal of Anaesthesia，2014，112（6）：991-1004

7 李玉珍，梁啟勝.阿片類藥物誘導的痛覺過敏研究新動向[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2017，38（6）：563-567

8 Ryu HG，Lee CJ，Kim YT，et al.Preemptive low-dose epidural ketamine for preventing chronic postthoracotomy pain：a prospective，double-blinded， randomized， clinical trial[J]. Clinical Journal of Pain，2011，27（4）：304-308

9 Jennings PA，Cameron P，Bernard S.Ketamine as an analgesic in the pre-hospital setting：a systematic review[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2011，55（6）：638-643

10 Jamesames PJ， Howard RF，Williams DG.The addition of ketamine to a morphine nurse-or patient-controlled analgesia infusion （PCA/NCA） increases analgesic efficacy in children with mucositis pain[J].Paediatric Anaesthesia，2010，20（9）：805-811