應用半乳糖凝集素-3、N末端B型利鈉肽原和超聲心動圖評估心力衰竭患者心功能的比較研究

楊玲玲，李樹仁,郝清卿，郝瀟，李沙，馬玉龍，張躍華，鄧文浩

心力衰竭是一個高發病率和死亡率的嚴重心血管疾病，為降低患者的死亡率，多種疾病管理模式不斷被探索，但結果并不理想[1]。目前，常用于診斷和預測心力衰竭預后的標記物是B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），然而，BNP和NT-proBNP受許多因素影響[2]。因此在心力衰竭患者的治療管理過程中，迫切需要一種新型生物標記物來更好的指導心力衰竭患者治療，以及預測評估預后和生存率。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是近年來發現的一種新型炎癥和纖維化生物標志物。既往有外國學者對Gal-3在心力衰竭中作用進行了研究，發現Gal-3對心力衰竭患者的早期診斷、危險分層、預后評估和治療策略有很大的價值[3-5]。但是，目前國內對Gal-3的了解大多在腫瘤方面，而在心力衰竭領域中應用的認知非常有限。本研究的主要目的是評估Gal-3、NT-proBNP和超聲心動圖指標[左心室舒張末期內徑（LVEDD）和左心室射血分數（LVEF）]判別心力衰竭患者的能力，對其進行相關性研究，同時比較這些指標預測心力衰竭嚴重程度的實用性，為Gal-3應用于我國心力衰竭患者的病情評估及生存預測提供依據。

1　資料與方法

研究對象：根據2007年中國慢性心力衰竭診斷及治療指南[6]，選取2016-03至2016-11因心力衰竭、高血壓和（或）冠心病入住河北省人民醫院的患者144例，根據紐約心臟協會 （NYHA）心功能分級將其分為心功能不全組（72例，其中高血壓52例，冠心病56例，擴張型心肌病3例）和心功能正常組（72例，其中高血壓55例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病55例）。心功能不全組入選標準：（1）慢性心力衰竭病史＞3個月；（2）NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）慢性阻塞性肺疾病、肺心病或肺血管疾病；（2）急性心包炎、風濕性心臟病等；（3） 肥厚型心肌病、限制性心肌病等；（4） 結締組織病、惡心腫瘤患者；（5）妊娠、嚴重肝腎功能不全者。心功能正常組入選標準：（1）NYHA心功能分級心功能正常者或者心功能Ⅰ級者；（2）高血壓；（3）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。排除標準同心功能不全組。本研究所有患者均簽署知情同意書。

觀測指標及方法：（1）詳細詢問患者既往病史及用藥史，獲取其體重指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史等基線資料。（2）抽取靜脈血檢測血脂、NT-proBNP、血清Gal-3水平及LVEF、LVEDD。血漿NT-proBNP和血清Gal-3檢測方法均為酶聯免疫法，我院診斷慢性心力衰竭的參考值為NT-proBNP＞2 000 ng/L；血清Gal-3目前尚未有明確參考值。（3）LVEDD測量方法為使用M型超聲定點測量，正常值為35～55 mm。（4）LVEF計算方法為（LVEDD-左心室收縮末期內徑）/LVEDD，左心室收縮末期內徑測量方法同LVEDD，LVEF正常值為＞40%。比較兩組患者之間臨床基本特征、血漿NT-proBNP、超聲心動圖主要參數（LVEDD和LVEF）和血清Gal-3等指標的差異，分析血清Gal-3、血漿NT-proBNP、LVEDD和LVEF的相關性，并比較血清Gal-3、血漿NT-proBNP、LVEF判別心功能不全患者的能力。

統計學分析方法：應用統計軟件SPSS 21.0進行統計學處理。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，偏態分布計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示。計數資料以率或構成比表示。符合正態分布及方差齊性計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的組間比較采用非參數檢驗Kruskal-Wallis檢驗；計數資料間的組間比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗的采用精確概率法。線性相關性分析雙正態分布資料采用Pearson相關分析。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　兩組患者臨床資料比較結果（表1）

與心功能正常組比較，心功能不全組的年齡、血肌酐水平比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。其余相關指標兩組比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1　兩組患者臨床資料比較［例（%）］

與心功能正常組比較，心功能不全組血漿NT-proBNP升高[3 499.5（1 431.3，9 088.0）ng/L vs 384.1（122.1，1 540.5）ng/L，P＜0.05]， 血 清Gal-3 水平升高 [3.0（1.71，5.8）pg/ml vs 1.9（1.4，2.6）pg/ml，P＜0.05]，LVEF降低 [49.5%（42.0%，58.0%） vs 62.5%（59.0%，67.0%），P＜0.05]，LVEDD 增大 [52.0（46.3，57.8）mm vs 46.0（42.0，49.0）mm，P＜0.05]。

2.2　Gal-3與NT-proBNP、LVEDD、LVEF的相關性分析

相關性分析顯示：Gal-3與NT-proBNP相關性最強（r=0.57，P＜0.01）；Gal-3與 LVEF呈負相關（r=-0.321，P＜0.01）；Gal-3與LVEDD呈正相關（r=0.224，P＜0.01）。

2.3　判別心功能不全患者能力的受試者工作特征（ROC）曲線結果（圖1）

圖1　LVEF（1A）、NT-proBNP（1B）、Gal-3（1C）三者判別心力衰竭患者能力的ROC曲線下面積

LVEF、NT-proBNP、Gal-3三者判別心力衰竭患者能力的ROC曲線下面積發現，ROC曲線下面積NT-proBNP＞ROC曲線下面積LVEF＞ROC曲線下面積Gal-3，其中ROC曲線下面積NT-proBNP、ROC曲線下面積LVEF顯著高于ROC曲線下面積Gal-3，說明Gal-3鑒別心功能不全患者的能力弱于NT-proBNP、LVEF。其中當NT-proBNP＞1 123 ng/L，其判斷心力衰竭的敏感度為87.5%，特異度為70.8%。當LVEF＜58.5%時，其敏感度和特異度分別為76.4%和77.8%。而當Gal-3水平＞2.32 pg/ml時，其敏感度和特異度分別為65.3%和68.1%，均低于NT-proBNP、LVEF（表2）。提示NT-proBNP判別心力衰竭的能力最強，其次為LVEF，Gal-3最差。

表2　Gal-3、NT-proBNP、LVEF ROC曲線下面積及最佳臨界值、敏感度、特異度

3　討論

心力衰竭是心血管疾病的終末期表現和最主要死亡原因，是21世紀心血管領域的兩大挑戰之一。隨著年齡增加，心力衰竭患病率迅速增加，70歲以上人群患病率更不斷上升。近年來，盡管心力衰竭治療有了很大進展，但心力衰竭患者死亡數仍在增加。目前在臨床診斷過程中，廣泛使用NYHA心功能分級評價患者心功能，然后結合超聲心動圖指標（LVEF、LVEDD）和BNP來做出初步診斷，進行治療，但僅僅憑借這兩種方法來治療患者死亡率仍然很高。Gal-3是一種新型炎癥和纖維化生物標志物。它參與了心室重構的病理生理過程，包括巨噬細胞遷移、纖維細胞增殖和膠原增生等，而心室重構的程度決定了心力衰竭患者的預后，所以Gal-3水平可能反應心力衰竭的進程和預后。

本研究結果發現，心功能正常組與心功能不全組的血漿NT-proBNP、血清Gal-3水平均有統計學意義，心功能不全組的血漿NT-proBNP和Gal-3水平顯著升高。兩組在校正年齡后，兩組血漿NT-proBNP、血清Gal-3水平差異仍有統計學 （P＜0.05）。NT-proBNP是近年來用于判斷心力衰竭診斷和預后的重要標記物。在Maisel等[7]也提到NT-proBNP可以作為診斷和評估心力衰竭的標志物，我國心力衰竭人群的研究也得出相同結論[8]。在2016年《ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acte and chronic heart failure》[9]中推薦使用NT-proBNP來排除心力衰竭，但不用于確診，其切點值為125 pg/ml。但NT-proBNP受很多因素的影響，其中，心房顫動、年齡和腎功能是主要影響因素。這與本次研究的結果一致，說明NT-proBNP可以作為診斷心力衰竭標志物。Lok等[10]對納入DEAL-HF研究的患者進行6.5年的隨訪，結果顯示，血清Gal-3可作為慢性心力衰竭患者新的標志物，其價值不受心力衰竭嚴重程度影響，在校正年齡、性別、心力衰竭嚴重程度和腎功能以后，Gal-3仍是心力衰竭患者死亡風險的獨立預測因子，Gal-3每變化7.8 ng/ml，死亡風險增加 1.24倍（95%CI:1.03～1.05，P=0.026）。本研究在校正肌酐水平后，兩組Gal-3水平仍有統計學差異，這和Lok等的研究結果一致，說明Gal-3可以作為心力衰竭的標志物，用于診斷心力衰竭。

通過相關性分析研究發現，Gal-3與NT-proBNP、LVEF、LVEDD均有相關性（P均＜0.01），這與其他國內外研究一致[11-13]，提示Gal-3與心室重構及心功能變化有關，說明Gal-3參與了心室重構的過程。但在一項研究神經內分泌因子與心力衰竭患者LVEF相關性的文章中發現BNP與LVEF、LVEDD無相關性[14]，同樣的結論在其他的國內及國外研究中也被發現[15，16]，這可能提示超聲心動圖的靜態性結構指標并不能準確反映心臟的神經內分泌變化。這兩種相反的結論仍需更大型的臨床研究來證實。根據ROC曲線下面積可知，Gal-3診斷心力衰竭的敏感度和特異度都不優于NT-proBNP，同樣的結果在國內臨床研究中也有證實[17]。但Gal-3參與心室重構和纖維化過程，必定在心力衰竭的發生和發展過程中發揮重要作用。Motiwala等[18]研究發現，不同時間多次測量血清Gal-3濃度可能增加其預測預后和左心室重建程度的準確性，但由于本研究條件有限，不能多次檢測Gal-3水平，期待有動物實驗能夠證明這一結論。

Gal-3作為一種新型標志物對心力衰竭的診斷有一定價值，但其診斷價值仍劣于傳統心力衰竭標志物（NT-proBNP）及超聲心動圖指標（LVEF）。Gal-3參與心室重構及纖維化過程，在心力衰竭的發生發展過程中發揮重大作用。

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